[STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN II

[Dora]

Potrebbe essere secondo te Dora solo un problema di "dosaggi"? Intendo la % di cd4 modificati troppo bassa (sicchè il ricambio non basta e si ha un rebound)

Sì. O almeno così dicono loro. Infatti, non riesco a ritrovare il post in questo marasma di thread, ma da qualche parte l'ho segnalato che ritenevano che le dosi di CD4 reinfusi possano fare la differenza. Io però qualche dubbio ce l'ho, perché comunque i CD4 si esauriscono e il vero grande lavoro dovresti farlo sulle staminali. Invece qui, se non controlli la viremia, le staminali continuano a produrti CD4 aggredibili dal virus.
Poi c'è sempre il problema che il Trenton patient era eterozigote Delta32: insomma, il rischio è di fare una terapia di nicchia non solo per i costi, ma per i pazienti su cui può funzionare.
In ogni caso, non abbiamo che da aspettare qualche settimana. Come si dice? Hic Rhodus, hic salta.

[skydrake]

Poi c'è sempre il problema che il Trenton patient era eterozigote Delta32: insomma, il rischio è di fare una terapia di nicchia non solo per i costi, ma per i pazienti su cui può funzionare.

Non proprio di nicchia. Qui sotto c'è la distribuzione dei delta32 eterozigote:



Tutto sommato sono percentuali significative della popolazione caucasica.

[Dora]

Poi c'è sempre il problema che il Trenton patient era eterozigote Delta32: insomma, il rischio è di fare una terapia di nicchia non solo per i costi, ma per i pazienti su cui può funzionare.

Non proprio di nicchia. Qui sotto c'è la distribuzione dei delta32 eterozigote:
(...)
Tutto sommato sono percentuali significative della popolazione caucasica.

Senz'altro, è quasi un truismo dire che una cura funzionale per alcuni è sempre meglio che una cura funzionale per nessuno. Tuttavia, questa è la distribuzione dell'allele CCR5-Delta32 nel mondo (o in una parte del mondo, almeno), da cui si vede che le enormi zone azzurrine e verdine, in cui la frequenza è inferiore a 0,01, sono proprio quelle in cui maggiore è la diffusione del virus:



Fonte: Hütter 2010

Questo è un articolo del 2005: The Geographic Spread of the CCR5 Δ32 HIV-Resistance Allele

[skydrake]

da cui si vede che le enormi zone azzurrine e verdine, in cui la frequenza è inferiore a 0,01, sono proprio quelle in cui maggiore è la diffusione del virus

Ma, Giappone a parte, quelle zone azzurrine sono quelle a reddito minimo del pianeta. Gli hiv+ la' in ogni caso non diverranno comunque dei clienti, pardon, dei pazienti potenziali.

[cesar78]

Notando (con piacere ) che involontariamente ( ) mi avete lasciato lo spazio per discutere sui nuovi dati di Sangamo al CROI 2013, ecco un mio contributo che sarà un poco imperfetto data l'ora tarda che mi accingo a studiarlo e tradurlo...

Sangamo ha presentato al CROI oggi gli ultimi dati della sua sperimentazione per una "cura funzionale".

Nella presentazione sono stati descritti i dati della fase 1 del SB-728-T dimostrando che il suo utilizzo porta ad una ricostituzione "durevole" del sistema immunitario sostenuto da un aumento totale dei CD4 memoria con CCR5 negativo.
I dati hanno anche dimostrato che alcuni marcatori di superficie cellulare e profili di espressione genica possono prevedere quali pazienti rispondono meglio all'infusione SB-728-T.

"Questi dati estendono la nostra comprensione sul perché SB-728-T migliora il sistema immunitario e sulle condizioni richieste per l'attecchimento ottimale di CD4+T ZFN-modificati", ha dichiarato Dale Ando, ​​vice presidente di Sangamo e Chief Medical Officer.
"Possiamo confermare che SB-728-T è conforme ai requisiti fondamentali immunologici per la ricostituzione immunitaria nei pazienti HIV-positivi. Inoltre, l'analisi dei marcatori di superficie cellulare e di profili di espressione genica in soggetti che mostrano risposte al trattamento superiori in termini di aumento della conta di cellule CD4+T, ci forniscono indicatori importanti che ci possono aiutare nell'ottimizzazione delle nostre sperimentazioni cliniche. "

"La capacità di SB-728-T di ricostituire in modo durevole il sistema immunitario dopo un singolo trattamento non è mai stata osservata prima con qualsiasi altro approccio terapeutico", ha commentato Rafick-Pierre Sekaly, Ph.D., co-direttore e Chief Scientific Officer del The Vaccine & Gene Therapy Institute (Florida), il cui laboratorio ha effettuato le analisi.
"Il miglioramento della salute generale del sistema immunitario, come dimostrato da un trattamento con SB-728-T, è un passo fondamentale lungo il percorso di sviluppo di un approccio immunologico al controllo e alla potenziale eliminazione del virus. Abbiamo analizzato che l'incremento è dovuto principalmente all'espansione durevole delle cellule CD4+T di memoria centrale. È importante sottolineare che il livello di ZFN-CCR5 negativo è alto in queste cellule, il che è fondamentale per il successo durevole di questo approccio."

"Abbiamo studi clinici in Fase 2 volti a dimostrare la significativa correlazione tra il numero di CD4 + T infusi in cui vengono modificate entrambe le copie del gene CCR5 (modifica biallelica), e la conseguente riduzione della carica virale durante un'interruzione di trattamento HAART. Abbiamo intenzione di presentare i dati provenienti da questi studi durante il corso di quest'anno."

Il primo di questi studi clinici in corso (SB-728-902 Coorte 5) valuta il raddoppio approssimativo della risposta di tipo bi-allele che può essere raggiunto in individui che hanno una mutazione naturale di una delle loro copie del gene CCR5, CCR5 delta-32 eterozigoti, e cerca di confermare la non rilevabilità di HIV durante la sospensione della classica terapia ARV.
La seconda prova (SB-728-1101) esamina la capacità di un regime "lymphopenic precondizionato" per migliorare l'attecchimento bi-allelico e ridurre il carico virale nel corso di un'interruzione di trattamento ARV in soggetti in cui il CCR5 non è mutato.

Sangamo prevede di presentare dati preliminari del primo semestre del 2013 e i dati completi di entrambi gli studi, entro la fine del 2013.

Riepilogo dei dati

Abstract # 126 "La memoria centrale delle cellule T è la componente fondamentale per la buona ricostituzione di CD4 + in soggetti HIV CCR5 ZFN CD4+ modificati"

Sono stati arruolati soggetti con infezione da HIV in uno studio clinico di fase 1 (SB-728-902, Coorti 1-3) i quali hanno ricevuto una dose singola di SB-728-T (5-30000000000 cellule). Tutti i soggetti erano sotto HAART e avevano stabili livelli non rilevabili di HIV nel sangue.

Lo studio ha valutato la sicurezza e la tollerabilità, le variazioni di cellule CD4 + T e il rapporto tra CD4 + CD8 + a cellule T, così come la persistenza di SB-728-T nel sangue e la proliferazione di CD4/ZFN modificati nel tessuto linfatico.

L'analisi dei dati dello studio presentato oggi al CROI ha dimostrato che:

1) Il trattamento di soggetti HIV con SB-728-T porta a acuti e durevoli aumenti della conta dei CD4 + totali.
2) Il livello osservato di ricostituzione di cellule CD4 + T è significativamente maggiore rispetto ai dati clinici di infusione di cellule T CCR5 senza modifiche (CCR5+).
3) Un aumento a lungo termine della conta dei CD4 + T-totali è correlato con un aumento delle TCM e una maggiore incidenza ZFN-mediata CCR5-.
4) I livelli di CCR5- nelle TCM sono rimasti stabili o sono aumentati nel tempo rispetto ad altre sottopopolazioni di cellule T.
5) L'analisi di cellule immunitarie degli individui trattati ha fornito uno specifico profilo marcatore sulla superficie cellulare ("firma genica") che ha permesso di rilevare con chiarezza i soggetti che hanno mostrato risposte superiori al trattamento in termini di conta di CD4 + modificati.

Questo è quanto. Mi sembra pochino. Anzi direi che sono in alto mare. Se è vero che SB-728 ha aumentato la ricostituzione CD4, questo non basta per raggiungere il goal sperato dalla Sangamo: la cura funzionale. Personalmente però credo molto in ciò che stanno facendo, se non altro per la serietà che impongono ai trial clinici (almeno da quel che leggo sui siti americani e su poz), e sono fiducioso in assillante attesa dei nuovi dati che verranno profusi a briciole durante il 2013.

[Dora]

Notando (con piacere ) che involontariamente ( ) mi avete lasciato lo spazio per discutere sui nuovi dati di Sangamo al CROI 2013

Questo è quanto. Mi sembra pochino. Anzi direi che sono in alto mare. Se è vero che SB-728 ha aumentato la ricostituzione CD4, questo non basta per raggiungere il goal sperato dalla Sangamo: la cura funzionale. Personalmente però credo molto in ciò che stanno facendo, se non altro per la serietà che impongono ai trial clinici (almeno da quel che leggo sui siti americani e su poz), e sono fiducioso in assillante attesa dei nuovi dati che verranno profusi a briciole durante il 2013.

Cesar, anzitutto grazie per il tuo *contributo notturno*.
In secondo luogo, ti dico come la penso, anche se in sostanza l'avevo già anticipato quando ho visto il titolo della relazione (P.S. Lo dico sottovoce, ma ho riflettuto sul titolo dell'abstract e a mio parere è meglio non avere grandi aspettative su Sangamo: l'unico lavoro che presentano (Central Memory T Cell Is the Critical Component for Sustained CD4 Reconstitution in HIV Subjects Receiving ZFN CCR5 Modified CD4 T Cells (SB­728-T)) non porta nel titolo un trionfante "dopo l'infusione dei CD4 modificati, abbiamo sospeso la ART e le viremie sono rimaste basse!!!". Ma è proprio lo scoglio del rebound della viremia che l'SB-728-T deve riuscire a superare. Invece, il fatto che Sangamo stia lì a cincischiare sui CD4 memoria non mi fa sperare in chissà che risultato.).

Credo anch'io che Sangamo sia indietro sulla tabella di marcia e che non abbia voluto rinunciare a questo appuntamento per due ragioni meramente di immagine: voleva la partecipazione al quarto CROI consecutivo da mettere nell'album di famiglia e voleva tranquillizzare gli investitori. Nel primo caso, i nipotini saranno felici di vedere il faccione di quel vecchio marpione di nonno Sékaly spuntare fuori dall'album.
Nel secondo, ti riporto la reazione di un analista finanziario, che mi fa temere che la mossa di andare al CROI con una relazione su un aspetto interessante, ma marginale della loro ricerca non sia stata molto furba.

Scrive Adam Feuerstein su The Street, in un articolo che fin dal titolo dovrebbe far venire i sudori freddi a Lanphier e che NON SEMBRA UN ARTICOLO IN MALAFEDE, ma esprime delle considerazioni che ritengo condivisibili (Sangamo's HIV Gene Therapy Is a Valuation Prop, Nothing More):

• (...) Preclinical-stage drug companies don't typically carry market values of $500 million, which makes Sangamo's SB-728 HIV therapy -- the product in phase II studies -- really important. Sangamo won't trade at $10 per share, like it does today, if SB-728 blows up. Without any drugs in human studies, Sangamo's market cap might easily be cut in half or more, which would be appropriate, particularly for a company trying to develop something as challenging as gene therapies.
  
  Keep this perspective in mind when you hear Sangamo executives talk about the potential for SB-728 to be a "functional cure" for HIV. Throwing the words "cure" and "HIV" into the same sentence generates serious buzz -- and rightly so -- because there is no current curative treatment for HIV. Unfortunately, the data presented on SB-728 to date, including Wednesday, do not match the hype.
  
  It is unrealistic to believe SB-728 will ever become a "functional cure" for HIV because the scientific and regulatory bar for any drug to warrant that label is extremely high. Current HIV medicines aren't curative, but they do drop viral loads to undetectable levels and keep them there basically forever. HIV patients can take a single pill each morning and basically never have to worry about their disease getting worse. These patients will grow old and die of something else before they succumb to AIDS. That's an amazing achievement in a disease that was a certain death sentence 30 years ago.
  
  Sangamo's SB-728 is nowhere close to approaching the efficacy of HIV drugs like Gilead Sciences' (GILD_) Stribild or Atripla. I suspect Sangamo executives know SB-728 is unlikely to succeed, but they soldier on because without it, the company's pipeline looks very anemic and can't support the stock's current valuation.

Detto questo - e mi auguro che non sia una pietra tombale su una ricerca in cui tutti riponiamo moltissime speranze - nel prossimo post cercherò di dire un paio di cose sulla relazione che Rafik Sékaly ha portato al CROI.

[Dora]

Allora … mettiamo da parte il tarlo su che cosa accada alla viremia una volta che sono stati trasfusi i CD4 modificati e si sospende la ART. Immaginiamo che l’obiettivo della ricerca non sia una cura (funzionale o quel che è) dell’infezione, ma solo un booster del sistema immunitario in persone con ridotta ricostituzione dei CD4 durante la ART.
Vediamo quindi in breve che cosa ci dice la relazione portata da Sangamo al CROI che già non sapessimo (che l’SB-728-T sembri sicuro e ben tollerato, che i CD4 nuovi vadano a insediarsi nel tessuto linfatico della mucosa intestinale e che gli aumenti dei CD4 modificati siano abbastanza duraturi, ce l’avevano già detto).

Quest’ultima relazione ci parla di due cose:

• 1. di ricostituzione immunitaria, grazie all’aumento di un particolare sottogruppo di CD4 memoria: i CD4 memoria centrale (ecco perché la relazione è stata affidata al sempre più tondo nonno degli allegri canadesi);
  2. e di un particolare profilo di espressione genetica che caratterizza le persone che hanno risposto meglio alla terapia. Questo, in sostanza, ci dice: se non porti quella “firma” nei tuoi geni, meglio che lasci perdere.

I CD4 memoria centrale (Tcm) sono delle cellule che vivono molto a lungo e che si ricordano degli antigeni in cui si sono imbattute. Insieme ai CD4 memoria transitoria (Ttm) hanno la triste sorte di costituire il maggiore reservoir di cellule latentemente infette. Ora, dal momento che una bassa espressione del CCR5 protegge i CD4 dall’infezione diretta dell’HIV, si capisce bene che avere dei Tcm *protetti* è un bel passo in favore dell’eliminazione del reservoir.
Quello che Sékaly racconta, è che proprio questo sottogruppo di CD4 memoria centrale CCR5 negativi è risultato correlato con un aumento del numero dei CD4.





Quando si sono chiesti la ragione della persistenza delle cellule con il CCR5 distrutto nel comparto dei CD4 memoria centrale delle persone che hanno visto i propri CD4 aumentare, la prima risposta possibile era che questo dipendesse da una diminuzione dello stato infiammatorio.
E infatti hanno visto che chi aveva alti livelli di infiammazione (misurati dall’espressione della PD-1 sui Tcm e del PDL-1 sui monociti) 9 mesi dopo la trasfusione dei CD4 modificati aveva anche più bassi livelli di ricostituzione del comparto dei CD4 memoria centrale.



Si sono poi chiesti se lo stato infiammatorio prima della trasfusione abbia avuto una qualche influenza sull’attecchimento e sulla persistenza dei CD4 modificati. E, in effetti, hanno scoperto che i livelli di partenza di attivazione immunitaria dei linfociti erano in correlazione inversa con la ricostituzione del comparto dei Tcm.

NdD: sembra un po’ un gatto che si morde la coda, perché dovresti diminuire l’attivazione immunitaria PRIMA di infondere i CD4 modificati per assicurarne un migliore attecchimento; ma sono proprio questi CD4 modificati ad essere un candidato a migliorare lo stato infiammatorio precisamente nelle persone con scarsa ricostituzione immunitaria. Come se ne esce (tenendo conto che le strategie per diminuire l'iperattivazione sono per ora dei meri balbettii)?



Se lo stato infiammatorio prima della trasfusione sembra proprio predire la ricostituzione immunitaria, l’altro aspetto che viene evidenziato da Sékaly è quello di un particolare profilo genetico, che favorisce il successo della ricostituzione stessa. In particolare, chi ha risposto peggio alla terapia aveva una sottoregolazione dei Geni Stimolati dall’Interferone (ISG) nelle cellule del sistema immune.






Domanda di Guido Silvestri sui reservoir: Avete visto una diminuzione dell’infezione dei CD4 memoria?
Risposta: Sì. Non abbiamo dati da mostrare, ma abbiamo visto una correlazione negativa fra l’aumento dei CD4 e la dimensione del reservoir. (QUESTI sono dati da mostrare. Attendiamo le loro prossime relazioni.)

Domanda di David Margolis sulla funzione immune: Avete fatto qualche studio sul funzionamento immunitario di queste cellule modificate?
Risposta: Ci sono dei dati che mostrano che il loro funzionamento è migliorato, ma non sono ancora definitivi.

[cesar78]

Silvestri ha centrato la domanda e SAPPIAMO BENE che alcuni dati sul trial in Fase 2 ci sono, ma credo che, vuoi per alcune incertezze, vuoi per gli investitori, Sangamo ha preferito aspettare.
Il fatto che ora Sangamo non abbia la CURA FUNZIONALE in mano è pacifico, ma non azzarderei a eliminare tout-court SB-728 perchè potrebbe essere il padre o il nonno della cura...

[Dora]

Il fatto che ora Sangamo non abbia la CURA FUNZIONALE in mano è pacifico, ma non azzarderei a eliminare tout-court SB-728 perchè potrebbe essere il padre o il nonno della cura...

Per adesso, quello che sembra avere in mano è un costoso e forse efficace sistema per migliorare la ripresa immunitaria in persone con viremia soppressa dalla ART e pochi CD4. Per di più pare che funzioni solo in certe persone, con un ben determinato profilo genetico.
Non che questo sia un traguardo disprezzabile, intendiamoci!
Se poi questo sarà anche capace, magari alla lunga (ma quante volte si potrà ripetere questa operazione?), di restringere il reservoir dei CD4 memoria e il virus che questo occasionalmente espellerà sarà tenuto a bada dal sistema immunitario, senza bisogno di farmaci, dovremmo riuscire a scoprirlo nel corso di quest'anno.
Così come dovremmo riuscire a capire se funzionerà solo in chi è eterozigote per la Delta 32 o se anche per la maggior parte degli esseri umani è una procedura che dà speranze di riuscita.
Che invece l'SB-728-T possa avere figli e nipoti, ne dubito, perché pare nato con un obiettivo preciso e quello perseguire. E se vai a vedere le ricerche in fase preclinica, non mi risulta proprio che Sangamo abbia altre idee da tirare fuori dal cappello. Penso che si stia giocando la sopravvivenza come azienda sull'SB-728, che sia per i linfociti T o per le staminali.


Aggiungo una cosa rapida: ci sono altre vie per distruggere il CCR5 sui CD4, per esempio le TALEN, di cui abbiamo parlato anche di recente e che sembrano più efficaci delle ZFN. Quindi non sto dicendo che abbiamo visto tutto quello che la terapia genica può offrire. Il mio discorso si riferisce solo a Sangamo, perché loro sono i più avanti in fase clinica.

[Dora]

Segnatevi questa data: 15-18 maggio 2013.

A quell’incontro della American Society of Gene and Cell Therapy Sangamo presenterà i dati sui due trial di fase II, quello sugli eterozigoti Delta 32 e quello sulla ciclofosfamide.



Da http://cc.talkpoint.com/barc002/031213a ... 96_Q7UI34G

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Quelle tradotte qui sotto sono alcune considerazioni sul lavoro portato al CROI da Sékaly scritte ieri da David Sobek, un analista di Seeking Alpha poco disposto a fare sconti alle dichiarazioni che Sangamo sta continuando a fare per esaltare gli investitori. Non è un medico, ma mi pare che le sue riflessioni siano acute e condivisibili (sì, lo so, mi parlo addosso, perché dice le stesse cose che dico io dall’anno scorso – ma la segnalazione del lavoro di Garcia di ben 13 CROI fa mi pare un contributo utile per capire che cosa potrebbe arrivare a maggio).


forniscono presumibilmente prova della capacità dell’SB-728 di ricostituire il sistema immunitario, ma non confermano del tutto questa pretesa.

Per esempio, la slide #4 nota che “una singola infusione di SB-728-T ha portato a un aumento sostenuto del numero dei CD4 rispetto ai valori di partenza in tutti gli N=9 pazienti. L’aumento medio è stato di 103 cellule/mL al 12° mese”.
La pratica clinica corrente stabilisce che i pazienti sono a rischio quando i loro CD4 scendono sotto le 500 cellule/mL, laddove gli adulti sani hanno fino a più di 1200 CD4. Con la maggior parte dei pazienti nello studio che avevano meno di 500 CD4, un aumento di 103 cellule/mL è significativo da un punto di vista clinico? Mentre si potrebbe certamente sostenere che questo costituisce una “ricostituzione” in termini di un semplice aumento del numero dei CD4, non è altrettanto chiaro l’effetto che questo avrebbe sul funzionamento del sistema immunitario. Bisogna anche tener conto del fatto che 103 cellule/mL era la mediana, e che ciò significa che la metà dei pazienti ha avuto aumenti minori.

Inoltre, la slide #5 mostra che i 4 pazienti classificati come coloro che hanno risposto meglio (notare che solo il 44% ha avuto una buona risposta) hanno avuto un aumento mediano di 227 cellule/mL. Uno di questi aveva iniziato con 500 CD4 e aveva visto un aumento fino a 1250 CD4 al 12° mese, arrivando così in sostanza a valori normali.

Che probabilità di successo si può assegnare, quando il tasso di risposta immune iniziale è solo dell’11%?

Io credo che sia giusto dire che questi risultati accennano a un effetto, ma non dicono nulla di così forte da giustificare delle aspettative e delle valutazioni [in borsa] elevate.

Naturalmente, l’effetto sul sistema immunitario è secondario rispetto a quanto interessa davvero agli investitore (e all’FDA), cioè le viremie.
I prossimi dati ci daranno senz’altro un quadro più chiaro sull’effetto, ma le interruzioni strutturate di terapia (STI) fatte in trial precedenti non danno grandi prove di efficacia. Sangamo ha già reso pubblici i dati sulle viremie per il trial di fase I sull’SB-728 fatto dalla Pennsylvania University (i dati più recenti sono stati portati all’ICAAC 2011), in cui persone che avevano comunque avuto una risposta immunitaria con la HAART avevano fatto una STI.
I risultati avevano creato una certa eccitazione, perché “ una riduzione delle viremie da 0,8 a più di 2 log durante un’interruzione terapeutica è stata osservata in 3 su 6 pazienti, che avevano i più alti livelli stimati di cellule in circolo con la modificazione biallelica”. Inoltre, un paziente (#205), che era un eterozigote CCR5 che, rispetto agli altri pazienti “normali”, aveva il doppio in percentuale di cellule in circolo con la modificazione biallelica, aveva avuto una diminuzione della viremia fino a livelli irrilevabili.
Si trattava di uno studio in aperto, su un singolo gruppo, quindi non c’era un gruppo di controllo al di fuori dei “controlli storici”. In altre parole, che cosa sarebbe accaduto se un gruppo di pazienti avesse fatto una STI senza aver ricevuto l’SB-728? Intuitivamente, pare che le viremie non sarebbero diminuite; ma il fatto è che il sistema immunitario reagirebbe a fronte di una puntata in alto della viremia. Così, piuttosto che presumere che le viremie resterebbero alte, serve un più forte gruppo di controllo.
Garcia et al. (CROI 2000) hanno esaminato gli effetti delle STI sulle viremie e il titolo stesso è illuminante (grassetto mio): “Interruzioni strutturate cicliche della terapia antiretrovirale durante l’infezione cronica possono indurre una risposta immune contro gli antigeni dell’HIV-1, che si associa a una caduta spontanea della viremia”.

L’obiettivo dello studio di Garcia era vedere come rispondeva il sistema immunitario a tre STI consecutive. Il trial aveva arruolato 10 pazienti, anche se poi uno si è perso al follow up. L’abstract evidenzia il modo in cui le viremie hanno reagito a queste interruzioni di terapia (grassetto mio):

• "A rebound in plasma viral load was detected in all cases with a mean [SE] doubling time of 2.23 [0.32], 3.38 [1] and 3.25 [0.38] days (1st, 2nd, and 3rd stop, respectively) (p=0.05, for the comparison between DT 1st vs. 3rd stop). At 2nd stop, in 4 of the 9 patients, viral load rebounded to similar levels of baseline (week -52) and dropped spontaneously thereafter (0.8, 0.8, 1.3, and 2.09 log{10}, respectively). These 4 patients developed strong and broad HIV=1 specific CTL responses and a strong CD4+ lymphocyte proliferative response to HIV-1 antigens. After the 1st, 2nd stop, and 3rd stop, known mutations associated with resistance to reverse transcriptase or protease inhibitors were not detected. After 3rd stop, spontaneous drop in VL and recover of specific CD4+ lymphocyte proliferative response was detected in first 3 out of 3 and 3 out of 5 evaluable patients, respectively."

Oltre al lavoro di Garcia, ci sono altre pubblicazioni (fra cui Llano et al 2013 e Macho et al 2012) che documentano interruzioni della HAART e riduzioni spontanee delle viremie, in alcuni casi perfino al di sotto della soglia di rilevabilità.
Data la ricerca precedente sulle viremie dopo una STI, non è ragionevolmente possibile usare “le viremie sono rimaste alte e non sono mai scese” come un appropriato gruppo di controllo.

Quel che preoccupa di più è che i dati sulle viremie presentati da Sangamo dimostravano una riduzione da 0,8 a 2 log, che assomiglia in modo sorprendente alle riduzioni spontanee segnalate da Garcia.

Stando così le cose, l’effetto sulle viremie visto nei primi studi non sembra significativamente diverso da quel che è presumibile che accadrebbe nel gruppo di controllo in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo.

Per finire, se ci si basa sui dati disponibili, è difficile giustificare la valutazione che il mercato sta dando dell’SB-728. In effetti, i dati sono più consistenti con un futuro fallimento che con un probabile successo.