COVID-19: la ricerca di una cura

[Dora]

Mi sono imbattuta stamane in questo articolo su PulmCrit, scritto da Josh Farkas, professore associato di Medicina Polmonare e Terapia Intensiva alla University of Vermont. Molto l'ho già scritto io nel post di ieri e sembrerà una ripetizione, ma ne suggerisco comunque la lettura per controbilanciare i gridolini estasiati del Remdesivir Fan Club.
Vorrei fosse chiaro che io non sto tifando contro il remdesivir, sarei felicissima se potesse contribuire efficacemente a curare le persone con COVID-19. Non sto neanche tifando contro Gilead, anche se negli anni ho avuto modo di conoscerne lo stile commerciale e le tante ambiguità.
Non ho neppure nessuna simpatia per Trump, i suoi predicatori fanatici, i ciarlatani come il Dr Oz e il circo di sciroccati che stanno cercando di spacciare la clorochina per una panacea in grado di far sparire per magia il SARS-CoV-2 dalla faccia della terra.
Quello che non sopporto è che per sostenere le proprie strategie farmacologiche preferite si entri in crociata contro le altre - alternative, concorrenti o magari anche complementari - e si distorca la realtà, si coprano le magagne e si inventino i meriti.
Quello che proprio non sopporto è che si usino due pesi e due misure per valutare gli studi scientifici, che il rispetto del metodo scientifico debba valere per alcuni, mentre altri possano fare come gli pare.
Insieme alla onestà intellettuale, anche la verità è una delle vittime illustri di questa epidemia.
Vorrei provare a mantenere l'equilibrio.


P.S. Dopo questo spot pubblicitario per Gilead, adesso mi aspetto che il New England possa pubblicare di tutto.

Eleven reasons the NEJM paper on remdesivir reveals nothing

Grein et al. just published a case series of patients with COVID-19 treated with remdesivir via a compassionate use program. I’ve been expecting this paper with cold dread for some time now. There are several reasons that this publication is a media show, rather than a serious scientific endeavor.

#1. Lack of a control group
As a multi-billion-dollar pharma giant, Gilead has the ability to perform RCTs. Administration of a relatively new drug with unclear side-effects should occur within the context of a controlled trial. Administration of unproven medications under the auspice of compassionate use opens the door to all sorts of unknown toxicities and dangerous practices.

Lack of any control group makes it extremely important that the patients were selected in an unbiased fashion, representing an average group of patients with COVID-19. Unfortunately, this wasn’t the case…

#2. Cherry-picking Patients
Remdesivir was aggressively sought-after by thousands of patients with COVID-19. Of these patients, 61 ended up receiving the drug. Why did these 61 patients receive medication, out of scores of patients applying to receive it?

The manuscript is extremely coy regarding how many patients applied to use remdesivir and how this application process worked. For example, there is no documentation of how many patients applied. There is no data comparing characteristics of patients included in the study versus patients denied medication. Given lack of any control group (#1 above), lack of transparency about this selection process is stunning.

The fact is that Gilead excluded many patients at a higher likelihood of dying (e.g., patients on vasopressors or patients with renal failure). The manuscript doesn’t mention vasopressors, but this was an exclusion factor in the United States.

Through reliable sources, I am aware of one case where a patient was initially denied remdesivir because the patient was too ill (renal failure, vasopressor requirement). Subsequently this patient improved clinically, so Gilead changed their mind and decided that the patient was a candidate for remdesivir! Thus, it seems that the selection process may have been designed to capture patients maximally likely to recover, rather than patients maximally likely to benefit from remdesivir.

#3. Loss of patients due to “no post Day 1 clinical data”

Of 61 patients initially included in the trial, 7 were excluded due to an absence of clinical data after the first trial day. This is disconcerting. What happened to these patients? Did they die from anaphylaxis? Did they get well, sign out against medical advice, and go party? This is unknown – but I’m worried that these patients actually didn’t fare so well.



#4. Lack of defined sample size or stopping rule
Most clinical trials have some pre-determined sample size. Interim analyses may be performed to evaluate for safety. If the study is stopped prior to reaching the goal size, this is frowned upon (as it may introduce an element of bias to the statistical analysis).

This study has no apparent power, or sample size, or anything. It’s undefined as to who decided to stop recruiting for the study or why. If data was being continuously analyzed, it’s possible that the study was terminated at a time when random trends in the data would favor Remdesivir.

#5. Lack of a primary endpoint
Most clinical trials also have a primary endpoint. We could debate whether over-reliance on the primary endpoint is problematic, but nonetheless – having pre-defined primary and secondary endpoints is important to prevent cherry-picking endpoints in a post-hoc fashion.

This study doesn’t seem to have any pre-defined endpoints at all. This allowed the authors to evaluate numerous endpoints and focus on whatever data they wanted to.

#6. Lack of information about the subjects



The baseline data about subjects is very scanty. For example, there is no information about disease biomarkers (e.g. D-dimer, LDH, C-reactive protein, ferritin). There are no markers of global physiologic severity (e.g. SOFA score or APACHE-II scores). Compared to most high-quality retrospective cohort series, this table is notable for its lack of information. In some cases (e.g. absolute lymphocyte count) – we know that this data was collected based on the study protocol – why was this basic data not presented? (My guess is that this data would have shown that the patients weren’t very sick at baseline).

#7. Inclusion of many patients who weren’t very ill
The initial inclusion criterion was anyone saturating 94% or less on room air. This allows the study to include some patients who were minimally ill. Nineteen patients who were included were not intubated, including 2 patients on room air and 10 patients on low-flow nasal cannula. These patients probably would have done well regardless of treatment. Some may not have even warranted hospital admission at all.

#8. Delayed administration of Remdesivir
Remdesivir was administered a median of 12 days after the onset of symptoms (interquartile range of 9-15). This delay may have been partly due to patient application for the drug and selection of patients.

Claiming benefit from a drug administered 12 days after disease onset is dubious for two reasons:

• - The natural course of COVID is generally to deteriorate before day #12. So if you select for a group of patients who are still doing OK on day #12, the patients are likely to continue doing fine.
  - By 12 days after symptom onset, viremia is generally beginning to decrease (due to immune activation). In fact, most of the clinical illness seen after 12 days may relate more to pathological hyperinflammation, not to direct viral damage. Thus, it doesn’t make sense that an antiviral drug administered this late in the disease course would have much clinical efficacy.

#9. Outcomes weren’t that awesome



#10. Possible signs of harm are obscured without a control group
23% of patients had serious adverse events (including multi-organ failure, septic shock, acute kidney injury, and hypotension)(table below). Are these true adverse events due to remdesivir? Or are these simply due to COVID infection? Without a control group, it’s anyone’s guess.



The authors concluded that “no new safety signals were detected during short-term remdesivir therapy.” I suppose that it technically correct. Based on the design of this trial, it’s impossible to say anything about the safety of remdesivir at all.

#11. Heavy involvement of pharma



Patient selection was performed by Gilead. Funding was provided by Gilead. Subsequently, the manuscript was largely written by professional writers employed by Gilead.

Over fifty doctors are listed as the co-authors. This author pool obviously has the talent and knowledge to draft an original manuscript. Why couldn’t they write the manuscript on their own, without professional help? Gilead probably didn’t want them to write an original and bias-free manuscript.

• - This publication is grossly flawed, with many sources of bias. Overall, it reveals no meaningful information about Remdesivir.
  - Like any new medication with unclear side-effects, Remdesivir should be subjected to RCTs.
  - Gilead is a multi-billion-dollar pharmaceutical company, with ample resources. We are in the midst of a pandemic, with an abundance of COVID patients. There is no excuse for Gilead not to perform a well-powered, double-blind RCT. Hopefully such studies will be forthcoming shortly.
  - Until an RCT is performed, further compassionate use of remdesivir probably isn't justified. This may simply represent a distraction when managing these extremely complex patients.

Image credit: Photo by Jossuha Théophile on Unsplash

[Dora]

ADDENDUM - Il prossimo post sarà su altro, ma adesso ancora una piccola nota sul remdesivir.

I molti punti problematici dell'articolo sulla somministrazione compassionevole del remdesivir di cui ho cercato di dar conto nei giorni scorsi gettano una luce inquietante sulle sperimentazioni in corso, quelle che, per il modo in cui sono impostate, dovrebbero permettere di capire qualcosa di più (non tutto, sono pur sempre in aperto!) di sicurezza ed efficacia di questo antivirale nei malati di COVID-19.
La questione è presto detta: la settimana scorsa, a poco più di un mese dalla fine delle sperimentazioni, Gilead ha modificato in un senso importante i protocolli dei trial iscritti in Clinical.Trials.gov facendo due cose (legittime, per quanto i cambiamenti in corso d'opera possano far sorgere dubbi e perplessità):

• 1. Ha aumentato, quadruplicandolo, il numero di partecipanti di due trial in aperto, che inizialmente si proponevano di arruolare 1000 persone con COVID-19 di gravità media o seria: ora i partecipanti con gravità moderata passeranno da 600 a 1600, quelli con infezione grave passeranno da 400 a 2400.
  
  2. Ha modificato l'endpoint primario: quello per i pazienti di gravità media si proponeva di valutare la proporzione di dimessi a 14 giorni, mentre quello per i pazienti gravi era, sempre a 14 giorni, la normalizzazione della febbre e della saturazione di ossigeno. Ora, invece, l'endpoint primario è diventato le quote di miglioramento su una scala di 7 punti, che vanno dalla morte all'uscita dall'ospedale.

Ci sono altri dettagli: prima i pazienti arruolati con malattia grave non avevano bisogno di ventilazione meccanica, ora invece è stata aggiunta una coorte in ventilazione meccanica, che riceverà un regime di 10 giorni di remdesivir (il più lungo di due regimi stabiliti).



A metà settimana scorsa, il significato di questi cambiamenti così sostanziali era poco chiaro, perché l'aggiunta di una coorte di pazienti così gravi da dover essere ventilati poteva essere vista come un segnale di fiducia nel farmaco da parte di Gilead, mentre il grande ampliamento del numero di partecipanti e il cambiamento degli endopoint poteva significare la preoccupazione che gli studi non fossero abbastanza potenti per valutare piccoli miglioramenti associati al remdesivir.

C'era chi ricordava che l'espansione del numero dei partecipanti potrebbe dipendere dalle tante richieste del farmaco, che è sperimentale e che Gilead può dare solo o per uso compassionevole, oppure all'interno di un trial clinico.
Ma c'era anche chi sosteneva che Gilead ha abbassato la soglia perché sa che il farmaco ha alte probabilità di fallire e quindi va a cercare ogni minuscolo segno di miglioramento pur di non fare con COVID-19 la stessa misera fine che ha fatto con l'Ebola.
Anche il passaggio da una valutazione assoluta della misura del successo a una scala di valutazione poteva suggerire che i dati iniziali - trattandosi di trial in aperto - non stavano dando grandi soddisfazioni in base a una metrica iniziale che era molto più brutale, quindi si andavano a cercare le sfumature.

A metà della settimana scorsa, però, non era ancora uscito l'articolo sul NEJM. Ora che sappiamo che hanno pubblicato un lavoro senza aver fissato preventivamente gli endpoint, andandosi a scegliere con il lanternino i pazienti più adatti a far bella figura, perdendo per strada pazienti che per quanto ne sappiamo potrebbero essere morti, e alla fin della fiera avendo risultati comunque assai modesti, come facciamo a non pensare che Gilead con questi cambiamenti in corsa dei protocolli non stia facendo il gioco delle tre tavolette?

[Dora]

ADDENDUM #2 - Il post vero e proprio sarà su altro, ma adesso ancora una piccola nota sul remdesivir.

Se in Italia pare che solo Luca De Fiore non si aggreghi al coro sulle meraviglie del remdesivir e consideri l'articolo clickbait di Gilead sul New England Journal of Medicine Un fallimento sistemico della sanità di oggi, un utile thread su Twitter è stato raccolto anche su thereaderapp e ora anche qui. A futura memoria della quantità di porcherie che il NEJM ha accettato di sottoscrivere pubblicando lo spot di Gilead sul remdesivir:





E ora cambiamo finalmente argomento e passiamo a




EIDD-2801: UN ANTIVIRALE CHE SFRUTTA LA MUTAGENESI LETALE

Non risveglia ricordi gioiosi, la mutagenesi letale, in chi ha seguito le vicende di Koronis Pharma e il suo KP-1461 contro HIV. Ma è una carta che viene giocata spesso quando non si sa bene come aggredire un virus e si cerca di rivolgergli contro la sua capacità di mutare verso versioni di sé progressivamente meno virulente. Infatti, all'inizio dell'epidemia di nuovo coronavirus è stata subito proposta l'opzione della ribavirina, un farmaco usato nelle vecchie terapie contro HCV, noto proprio per la sua capacità di accelerare il tasso di mutazioni dei virus. Non mi pare abbia avuto successo, ma oggi è il momento di parlare di EIDD-2801, un antivirale nuovo, uscito dai laboratori dell'Emory Institute for Drug Development (EIDD) di Atlanta e della University of North Carolina at Chapel Hill.



Su Science Translational Medicine, il 6 aprile scorso, è uscito

An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice

In questo lavoro, l'epidemiologo della University of North Carolina Ralph Baric e colleghi descrivono l'inibizione di SARS-CoV-2 in cellule umane, e di coronavirus affini come SARS- e MERS-CoV in topi, da parte di un nuovo antivirale ad ampio spettro studiato inizialmente contro l'influenza: l'analogo ribonucleosidico EIDD-1931 (β-D-N4-idrossicitidina, un profarmaco dell'NHC - N-idrossicitidina), di cui esiste una versione, l'EIDD-2801, che può comodamente essere somministrata per bocca, a differenza ad esempio del remdesivir che deve essere iniettato.

EIDD-2801, e in generale l'NHC, ha un meccanismo d'azione che si basa sul concetto di mutagenesi letale: durante il processo di replicazione del codice genetico virale, l'NHC si inserisce al posto della citosina o dell'uracile, causando in questo modo un progressivo accumularsi di errori nell'RNA virale, che esitano nell'impossibilità per il virus di replicarsi.

I ricercatori della Emory, insieme a colleghi della University of North Carolina, Chapel Hill, hanno studiato l'attività antivirale e il meccanismo d'azione dell'NHC contro diversi tipi di coronavirus e hanno visto che è in grado di inibirne la replicazione sia in diversi modelli cellulari, sia in vivo nei topi infettati con SARS-CoV-1 e MERS-CoV.
Hanno inoltre confermato che l'attività antivirale di questa molecola in vitro si associa a un aumento del tasso di mutazione virale.



Nei modelli in vivo, benché modelli murini con SARS-CoV-2 ancora non esistano e quindi gli esperimenti siano stati fatti con topi infettati con SARS-CoV-1 e con MERS-CoV, si è visto che la massima efficacia terapeutica si ottiene quando il farmaco è somministrato presto e diminuisce con l'aumentare della viremia e il progredire dell'infezione. Una caratteristica che ritroviamo ogni volta che si deve curare un'infezione virale.
Qui si è osservato che, se sommnistrato nelle prime 12-24 ore dopo l'infezione (ma sono topi, per l'uomo la finestra di opportunità è senz'altro più ampia), l'EIDD-2801 riesce a ridurre sia il danno polmonare, sia la perdita di peso.
Si potrebbe quindi anche pensare a un uso profilattico del farmaco, soprattutto in contesti ad alto rischio, ad esempio per gli operatori sanitari.

Un aspetto particolarmente interessante di questo lavoro è la dimostrazione che l'NHC è efficace contro diversi coronavirus che hanno sviluppato mutazioni resistenti al remdesivir.



È in uscita proprio in questi giorni sul Journal of Transitional Medicine un affascinante lavoro italiano, fatto in collaborazione con niente di meno che Robert Gallo, che mostra la grande variabilità della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), una fondamentale proteina del SARS-CoV-2 contro cui dovrebbe agire il remdesivir, che è appunto un antivirale che ha per bersaglio la RNA-polimerasi. Il rischio che questo farmaco selezioni mutazioni resistenti è molto alto e questo lo si sta già osservando in Europa, quindi avere la possibilità di usarlo in combinazione con altri farmaci - in una terapia combinata come si fa contro HIV, non a caso un altro virus a RNA - diventa una priorità.

I dati esposti nel lavoro di Baric e colleghi supportano lo sviluppo clinico dell'EIDD-2801, quindi nel comunicato stampa si prevede l'inizio delle sperimentazioni sull'uomo per la tarda primavera.

[Dora]

ADDENDUM #3 - BATTAGLIE SENZA ESCLUSIONE DI ANEDDOTI

Volevo chiudere con il remdesivir almeno fino alla pubblicazione dei dati dei trial, ma non è possibile, perché è arrivata la controffensiva di Gilead alle critiche all'articolo del NEJM e merita di essere almeno menzionata qui.
Dopo aver perso il 3% in borsa nei giorni scorsi per aver interrotto un paio di trial in Cina senza altra spiegazione che "non c'erano abbastanza pazienti" e aver dovuto ingoiare il boccone amaro della diffidenza per la reclame sui 61-meno-8 pazienti ospitata dal New England, per tenere alta l'attenzione sul remdesivir in attesa dei risultati dei trial, qualcuno a Gilead si deve essere detto che non c'era nulla di meglio che un bel leak.
Ecco così che un coraggiosissimo whistleblower, con sprezzo della propria integrità e forse perfino della vita, ha fatto filtrare fino a STAT un report segretissimo, che era così super segreto da dover essere immediatamente pubblicato con l'ennesimo titolo acchiappa click:

Early peek at data on Gilead coronavirus drug suggests patients are responding to treatment

Raccontano Adam Feuerstein e Matthew Herper di essere riusciti ad entrare in possesso di un video in cui Kathleen Mullane, una infettivologa della University of Chicago, discutendo con altri membri della facoltà dei risultati del trial sul remdesivir ancora in corso a Chicago, racconta che "la maggior parte dei nostri pazienti sono già stati dimessi e soltanto due sono morti".
Delle 125 persone arruolate a Chicago nel trial di fase III, 113 avevano COVID-19 in forma grave e tutte sono state trattate con infusioni giornaliere di remdesivir.
Mullane nel video sostiene che è presto per trarre conclusioni, tanto più che non c'è un gruppo di controllo con placebo, ma iniziando i trattamenti la febbre è scesa e hanno visto persone staccate dai respiratori un solo giorno dopo l'inizio della terapia, tanto che nella maggior parte dei pazienti non è stato necessario prolungare il trattamento per i 10 giorni previsti dal protocollo, ma 6 giorni sono stati sufficienti.

Raggiunta da STAT, Mullane ha confermato l'autenticità del video, ma ha rifiutato di rilasciare un commento.

Bene, una volta di più ... STAT News officially has a credibility problem.

Andrà dunque così? Dovremo arrivare alla fine dei trial a colpi di leak? A colpi di dico, non dico, però dico e dico meraviglie, ma sempre con i necessari distinguo, così il mercato continua a premiarmi e nessuno mi accusa di infischiarmene della evidence-based medicine? Gli analisti finanziari qualche dubbio continuano ad averlo, quindi bisognerà inventarsi qualche colpo da maestro.



(H/T V. Frediani)

[uffa2]

Cara @Dora, le compagnie farmaceutiche hanno due gravi problemi.

Il primo è che siccome tendono al gigantismo (è uno di quei business in cui la ricerca avviene in pochissimi centri, la produzione idem e tutto il resto è commercializzazione e gestione planetaria del prodotto), tutte queste aziende sono iper capitalizzate e quindi soggetti ideali per quotarsi in borsa.
E qui iniziano i guai.
Le aziende farmaceutiche sono anche l'investimento ideale per fondi pensione, investitori istituzionali e altri soggetti del genere (in molti casi pure fondi sovrani), un vero guaio: vuol dire che investitori che hanno comprato quote significative del capitale guarderanno giorno dopo giorno le performance dell'investimento minacciando di far sfracelli se le azioni non salgono giorno dopo giorno: se devi convincere potenziali clienti a comprare quote del tuo fondo di investimento, ogni giorno il tuo fondo deve avere performance impeccabili sui giornali economici.
E poi c'è un altro piccolissimo particolare, il management delle aziende di questo tipo dura meno del latte fresco fuori dal frigorifero: i manager delle farmaceutiche di solito durano 2-3 anni dopo di che volano alla ricerca di uno stipendio migliore oppure vengono cacciati perché l'azienda ha scoperto in un'azienda concorrente un manager più brillante che potrebbe far guadagnare una frazione percentuale in più in borsa.
Insomma, è una isterica folle corsa a gonfiare le tette delle aziende quotate; questo spazza via ogni remora, ogni rischio etico ma anche finanziario viene preso pur di mantenere brillanti e seducenti le proprie performance in borsa.

Il secondo, è il problema della presunta stampa scientifica (ma anche di quella "laica").
Anche la stampa scientifica ha la sua “borsa”: si tratta degli algoritmi di Analytics che valutano gli accessi al tuo sito e la persistenza del visitatore sul sito, si tratta degli abbonamenti alla tua rivista, degli articoli singoli venduti attraverso il tuo paywall, e così via. Ed ecco che, anche riviste un tempo prestigiose si piegano alle regole del clickbaiting.

Per farla breve: siamo rimasti in mutande e nessuno può difenderci se non noi stessi; lo spirito critico, la capacità di analisi, la voglia di capire sono gli unici salvagente oramai rimasti a nostra disposizione.

[Dora]

Cara Dora, le compagnie farmaceutiche hanno due gravi problemi.

Il primo è che siccome tendono al gigantismo (è uno di quei business in cui la ricerca avviene in pochissimi centri, la produzione idem e tutto il resto è commercializzazione e gestione planetaria del prodotto), tutte queste aziende sono iper capitalizzate e quindi soggetti ideali per quotarsi in borsa.
E qui iniziano i guai.[...]
Per farla breve: siamo rimasti in mutande e nessuno può difenderci se non noi stessi; lo spirito critico, la capacità di analisi, la voglia di capire sono gli unici salvagente oramai rimasti a nostra disposizione.

Uffa, certo, lo so bene. Gilead ha speso una quantità enorme di denaro per il remdesivir e, dopo il fallimento contro l'Ebola, ora vede la possibilità di tornare in gioco, quindi mette in campo tutte le sue armi - e sono molte - per recuperare quanto ha speso e poi guadagnare. Fa dunque quello che ti puoi aspettare. Infatti, Report on one PhIII remdesivir study sends investors into overdrive, adding billions to Gilead's market cap:



Quello che non va, in tutto questo, quello che forse sarebbe potuto e dovuto essere diverso, è l'assenza di quello spirito critico, quella capacità di analisi e quella voglia di capire di cui parlavi stamattina e che sarebbe legittimo aspettarsi in chi commenta, studia, analizza, pontifica ... senza essere un dipendente o un azionista di Gilead. L'assenza di onestà intellettuale. Sempre quella. Non va. Proprio non va.

[skydrake]

Qui c'è un articolo sulle prospettive economiche della Gilead:
https://www.fool.com/amp/investing/2020 ... cessf.aspx

Anche piuttosto inquietante quando definisce "fiasco" economico il successo medico degli antivirali per l'HCV, così efficenti che hanno ucciso il mercato

[Dora]

ADDENDUM #4 - Ancora una breve nota sul remdesivir, questa volta somministrato a 6 scimmie

Un lavoro fatto in collaborazione tra Gilead e gli NIH, non ancora pubblicato, ma reso disponibile su BioRxiv, ha visto la somministrazione di remdesivir a un gruppo di 6 macachi rhesus, sulla base di un modello di macachi infettati con SARS-CoV-2 creato da ricercatori degli NIH, anche questo non ancora pubblicato, ma reso disponibile sempre su BioRxiv.
Niente peer review e gruppi molto, molto piccoli: si lavora così, di questi tempi. Almeno in questo caso il gruppo di controllo c'è.

Vediamo prima il modello animale, perché è il primo fatto per l'infezione con questo specifico coronavirus, mentre gli altri studi si sono basati su topi o scimmie infettati con SARS-CoV-1 o con MERS-CoV.
Si tratta di un modello di infezione lieve/moderata, che è riuscito a ricapitolare nei macachi rhesus una parte rilevante del danno alle vie respiratorie causato da SARS-CoV-2: gli infiltrati polmonari sono visibili nei macachi inoculati per diverse vie (naso, bocca, occhi, retto) con un isolato di nuovo coronavirus, così come sono presenti nel modello altri sintomi della malattia umana, dalla riduzione dell'appetito e perdita di peso a pattern irregolari nella respirazione, a una alterazione dei marker ematologici.
La caratteristica di questa infezione transitoria nelle scimmie, però, è appunto di essere lieve/moderata: la viremia ha un picco il primo giorno dopo l'inoculazione, è rilevabile soprattutto nel naso (fino a 14 giorni), mentre nei giorni successivi è difficile trovarla in altri comparti, poi cala molto in fretta e scompare e lo stesso vale per le lesioni polmonari, che si formano quasi subito e poi in breve tempo si risolvono.
Nel giro di un paio di settimane (range: 9-17 giorni) tutti gli animali guariscono.

Questo modello è molto interessante, perché corrisponde abbastanza fedelmente a quanto si vede nella grande maggioranza di malati di COVID-19 umani. Tuttavia perde la complessità dell'infezione grave, che è quella contro la quale siamo al momento meno capaci di combattere.

Su questo modello, ricercatori di Gilead e degli NIH hanno testato il remdesivir.
12 macachi rhesus adulti (divisi equamente fra maschi e femmine) sono stati infettati per diverse vie con SARS-CoV-2 e poi randomizzati in modo che 6 venissero trattati con dosaggi equivalenti a quelli umani di remdesivir e 6 con una soluzione inerte.
Il trattamento è iniziato 12 ore dopo l'inoculazione con un dosaggio di attacco e continuato per i successivi 6 giorni con una dose di mantenimento giornaliera. L'inizio così precoce del trattamento è stato deciso per intervenire prima che si raggiungesse il picco delle viremie nei polmoni.
Gli animali sono stati valutati ogni giorno per tutti i parametri rilevanti e il 7° giorno è stata fatta l'eutanasia, seguita dall'esame necroscopico.
Negli animali trattati con remdesivir il danno respiratorio è stato minore che in quelli non trattati e si è mantenuto tale per tutta la durata dello studio. Uno solo degli animali trattati ha manifestato una leggera dispnea, mentre questa si è vista in tutti gli animali non trattati.
Le radiografie hanno mostrato meno infiltrati e lesioni polmonari nei macachi trattati che nel gruppo di controllo.
La replicazione virale negli animali trattati è stata minore che in quelli non trattati nelle vie respiratorie più basse, ma non in quelle alte: mentre nei polmoni le viremie sono diminuite in modo significativo, nel naso e nella gola la quantità di virus rilevata è stata alta sia nei macachi cui è stato somministrato il remdesivir, sia nel gruppo di controllo.
Negli animali trattati non sono state selezionate mutazioni resistenti al remdesivir.

Le conclusioni che ne hanno tratto i ricercatori sono sostanzialmente due:

• 1. che il remdesivir può avere una qualche efficacia nei malati umani di COVID-19, ma deve essere somministrato presto, agli inizi dell'infezione;
  
  2. che nonostante l'assenza di evidenti segnali di danno respiratorio e nonostante la riduzione della replicazione virale nei polmoni, negli animali trattati con remdesivir non c'è stata alcuna riduzione della dispersione del virus. Questa è una conclusione importante, perché dice che anche se i pazienti umani sono clinicamente migliorati o guariti, possono continuare ad essere infettivi.

A me questo lavoro è piaciuto perché, per quanto fatto su piccolissimi numeri di macachi, mi sembra dare delle indicazioni molto concrete sul possibile utilizzo del remdesivir nei pazienti umani: bisogna darlo presto e non c'è da illudersi che abbia chissà quale efficacia.
Mi chiedo però una cosa: trattandosi di un farmaco che richiede l'ospedalizzazione per essere somministrato, come si può immaginare di darlo come una sorta di profilassi post-esposizione come è stato fatto con i macachi?
In ogni caso, in un momento in cui si sono create aspettative altissime su questo farmaco, il lavoro sulle scimmie aiuta a tornare con i piedi per terra.
Direi che questi risultati aiutano anche a spiegare perché Gilead abbia modificato in corsa i protocolli e aumentato di tanto il numero dei pazienti da arruolare nei trial (EDIT: ulteriore silenzioso allargamento del campione a 24 ore dal leak di STAT): va alla ricerca di sfumature di efficacia sui grandi numeri e sa che il suo farmaco ai pazienti gravi fa pochino.

Invece, grazie al lavoro di Ciccozzi, Gallo e colleghi, sappiamo già che il fatto che nelle 6 scimmie non si siano selezionate mutazioni resistenti conta poco, perché sui grandi numeri non vale.

[Dora]

CHIACCHIERATA CON ANDREA SAVARINO SU IDROSSICLOROCHINA E COVID-19

Nelle ultime settimane, le sperimentazioni cliniche, gli articoli scientifici, i pre-print, le linee guida, i sondaggi, i post e le dichiarazioni di medici e scienziati sulla clorochina/idrossiclorochina in persone con COVID-19 sono diventati così tanti, che ho cominciato a sentirmene sopraffatta.
Per evitare di soccombere, schiacciata dal peso degli aneddoti e dai fendenti dei crociati, ho pensato di chiedere aiuto al Dr Andrea Savarino, che non solo di queste cose ne sa più di tanti che ne parlano più o meno a sproposito (me compresa, ovviamente), ma mi ha dato l’impressione di tenersi ben lontano dallo spirito di guerra santa che ha dominato la discussione pubblica di questi ultimi tempi.
Questo è dunque il risultato della nostra chiacchierata.


• Che cosa sta succedendo nelle sperimentazioni cliniche sulla clorochina/idrossiclorochina nei malati di COVID-19? Nell’oceano di aneddoti, vedi emergere qualche dato, qualche informazione affidabile, qualcosa che possa permettere di decidere che l’efficacia è superiore al rischio?

Bisogna ammettere che sono usciti moltissimi articoli, ma molti di questi presentano falle (dosaggi strani, assenza di peer review, mancanza di gruppi di controllo o gruppi di controllo non comparabili, associazione di clorochina/idrossiclorochina con altri interventi), per cui diventa difficile attribuire gli effetti descritti ad un preciso intervento. Questo è stato osservato sia in articoli che magnificano gli effetti di questi farmaci sia in articoli che affermano una mancanza di efficacia. L'unico articolo sottoposto a revisione di pari e basato su una sperimentazione clinica controllata e randomizzata l'ho commentato qui. Una metanalisi recentemente pubblicata ed un altro articolo ancora non sottoposto a revisione scientifica ne confermano sostanzialmente il contenuto. In sintesi la clorochina e l’idrossiclorochina non sono farmaci magici in grado di debellare completamente l'infezione; potrebbero però avere un effetto da non sottovalutare: un impatto clinico sull'andamento della malattia prevenendone l'aggravamento almeno in alcuni casi. Gli effetti collaterali sono stati in genere moderati, con nausea come effetto prevalente.


• Nell’ultima indagine pubblicata su Sermo.com, si legge che l’l'83% dei 103 medici italiani che hanno partecipato al sondaggio ha usato l'idrossiclorochina e una grande maggioranza l’ha considerata in qualche misura efficace: per il 52% si è rivelata efficace/molto efficace e a questi va aggiunto il 31% che l’ha valutata di efficacia intermedia. Ti risulta che questi numeri rispecchino la reale situazione in Italia?

Risulta molto difficile risponderti con sicurezza a questa domanda, dato che al momento manca un coordinamento nazionale per la raccolta di dati clinici. Posso risponderti però indirettamente, attraverso una mia analisi della letteratura medica: vari articoli scientifici pubblicati quest’anno a firma di clinici e scienziati italiani raccomandano l'uso di idrossiclorochina contro COVID-19 ed i suoi effetti antivirali. Ecco una mia selezione:

• • https://www.thelancet.com/journals/lani ... 6/fulltext
  • https://ard.bmj.com/content/annrheumdis ... 7.full.pdf
  • https://www.mdpi.com/2076-2607/8/1/85
  • https://academic.oup.com/cid/article/do ... 20/5811417
  • https://www.sciencedirect.com/science/a ... 7220300781
  • https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=15518
  • https://www.sciencedirect.com/science/a ... 4120303907
  • https://www.mdpi.com/2077-0383/9/4/1138
  
  • https://www.sciencedirect.com/science/a ... 1120300846

Vi sono poi il position paper della Società Italiana di Malattie Infettive, Sezione Lombardia, e quello del Collegio dei Reumatologi Italiani. E c'è un articolo scientifico dello stesso tenore pubblicato dalla rivista di una società medica italiana.
Nessuno di questi articoli però riporta dati, ma sole intenzioni. Fanno comunque vedere come il concetto sia largamente condiviso in Italia.
Al contrario, ho trovato un solo articolo a firma italiana che sostiene che i rischi potrebbero essere superiori ai benefici. Anche questo non riporta dati, ma solo supposizioni.
Ad ulteriore sostegno dell’ipotesi che l’idea di un’efficacia dell’idrossiclorochina sia largamente condivisa posso citare alcuni appelli che sono stati fatti da medici alle istituzioni negli ultimi giorni.
È della settimana scorsa un appello sottoscritto da centomila medici e rivolto al ministro della salute per rendere i trattamenti il più possibile precoci al fine di ridurre le ospedalizzazioni. Non cita espressamente l’idrossiclorochina, bensì, più genericamente, i farmaci raccomandati dall’AIFA, uno dei quali è proprio l’idrossiclorochina. Il comunicato di sostegno a questo appello emesso da FNOMCEO poi cita espressamente l’idrossiclorochina come trattamento principale.
Infine, vi è stato un altro appello, firmato da più di duemila medici, che fa esplicito riferimento all’idrossiclorochina.


• Poiché parallelamente alla approvazione data dall’AIFA alla somministrazione dell’idrossiclorochina anche ai malati a casa, si è verificata una marcatissima diminuzione dei ricoveri in ospedale, e poiché tu hai sempre sostenuto che, se funziona, deve comunque essere data presto, senza aspettare che l’infezione progredisca, ritieni che il trattamento domiciliare con idrossiclorochina possa aver contribuito all’alleggerimento della situazione degli ospedali? Hai qualche informazione in proposito?

È difficile poter dare una risposta certa sull'impatto dei trattamenti domiciliari con antivirali sul numero di ricoveri. È possibile però fare una cosiddetta inferenza statistica, ovvero estrapolare una conclusione mettendo insieme dati disponibili.
Nel grafico in alto della figura seguente si può notare come il numero di ricoveri sia calato immediatamente dopo che furono trascorsi circa una decina di giorni dalla data della delibera dell'AIFA sui trattamenti domiciliari. Questi giorni intercorsi corrispondono alla tempistica richiesta affinché l'impatto dei trattamenti domiciliari avesse effetto sui nuovi ricoveri in terapia intensiva. Dieci giorni è circa il tempo medio che intercorre tra la diagnosi e l'ospedalizzazione in terapia intensiva quando necessario.
Nel grafico in basso si può vedere la corrispondenza con i giorni in cui i possibili beneficiati contrassero l'infezione, circa quindici giorni prima del tempo del calo dei ricoveri. Questa diminuzione di ricoveri corrisponde a contagi avvenuti al picco dell'epidemia; quindi non può essere un effetto del lockdown, come chiaramente illustrato nella figura.
Queste considerazioni si possono applicare in generale all'uso domiciliare dei diversi antivirali approvati dall'AIFA. Dati sull'impatto specifico dell'idrossiclorochina purtroppo al momento non ve ne sono, ma sto collaborando alla realizzazione di una piattaforma online per la registrazione di una parte dei dati, sperando che la burocrazia italiana non faccia arenare questo progetto.



• Mi sembra che sia pratica clinica comune, quando si deve curare un’infezione da virus a RNA, aggredire il virus con combinazioni di farmaci. Che cosa ritieni potrebbe rendere più efficace l’azione dell’idrossiclorochina, sia nelle fasi iniziali della malattia, sia eventualmente in fasi più avanzate?

Negli Stati Uniti sono diventate molto popolari associazioni tra idrossiclorochina e zinco ed idrossiclorochina e azitromicina. L'idrossiclorochina sembra veicolare lo zinco dentro le cellule. Non vi sono tuttavia solidi dati virologici a sostegno di quest'associazione. Per quanto riguarda la seconda terapia di combinazione, questa è basata su studi che hanno messo in luce un effetto antivirale dell'azitromicina e, in particolare, un effetto sinergistico in associazione con idrossiclorochina sulla replicazione di SARS-CoV-2. Risparmio i dettagli molecolari del sinergismo - che di per sé sarebbero stati molto interessanti da discutere - poiché si sono verificati dei problemi di tossicità nei pazienti trattati con la combinazione. Il sinergismo tra le due molecole sembra infatti verificarsi non solo a danno del virus, ma anche del ritmo cardiaco. I due farmaci messi insieme causano infatti una nota alterazione elettrocardiografica. A tale proposito vorrei citare un articolo, frutto di un'imponente collaborazione internazionale, che riporta i dati di tossicità dell'idrossiclorochina su un campione di quasi un milione di pazienti con malattia autoimmune. L'articolo mostra chiaramente che, a trenta giorni dall'inizio della terapia, l'idrossiclorochina non mostra una tossicità cardiaca superiore a quella di un farmaco antiinfiammatorio come la sulfasalazina. Effetti tossici significativi si sono invece riscontrati quando l'idrossiclorochina era stata somministrata in associazione con azitromicina.
Un effetto simile sembra essersi verificato con l'associazione tra idrossiclorochina e lopinavir, una di quelle che ritenevo più promettenti. Anche in questo caso esiste un sinergismo tra i due farmaci, benché documentato in altri modelli patologici. Un errore che secondo me è stato commesso è stato l'ignorare il possibile effetto sinergistico e somministrare i due farmaci a dosaggio pieno, come se fossero stati somministrati singolarmente.
Esistono poi terapie che hanno portato a casi aneddotici interessanti anche se ad ora solo riportati dai media. Tra queste ricordo l'associazione di clorochina con l'antinfluenzale oseltamivir e di idrossiclorochina con eparina.


• Su Lancet HIV è appena stato pubblicato un report spagnolo in cui si riferiscono i casi clinici di 5 persone con HIV che hanno contratto il SARS-CoV-2: tutte sono state trattate con antiretrovirali e 4 su 5 hanno ricevuto anche idrossiclorochina. Naturalmente sono casi aneddotici, ma, a parte uno studio cinese che mi è sembrato fatto piuttosto male e che da marzo ad oggi è rimasto in pre-print, sono anche tutto quello che abbiamo sulla coinfezione HIV-SARS-CoV-2. Che cosa mi puoi dire?

Partendo dallo studio cinese, trovo molto interessante che tra i pazienti sottoposti a regimi contenenti inibitori della proteasi (lopinavir e darunavir) non vi siano stati casi di COVID-19, contrariamente a quanto osservato con NNRTI. È curioso però notare che uno dei due inibitori della proteasi con cui i pazienti erano trattati era il darunavir, che si è rivelato inefficace nell'inibire la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro.
Nello studio spagnolo uno dei pazienti alla diagnosi di COVID-19 era già sotto trattamento con darunavir. È quindi possibile che l'effetto osservato nello studio cinese sia stato, come si dice, "trainato" da quello del lopinavir.
Anche se lo studio spagnolo è di piccolissime dimensioni e non permette di fare inferenze statistiche (fra l'altro uno dei pazienti era ancora ricoverato al momento della sottomissione dell'articolo) ho trovato molto interessante il fatto che abbiano applicato una triplice terapia con inibitori della proteasi/idrossiclorochina/interferone beta 1-b. Nel 2004 proposi il sinergismo tra inibitori della proteasi di HIV e clorochina (Savarino et al. JAIDS 2004), che poi rilanciai per un uso contro la SARS l'anno successivo (Savarino J Clin Virol 2005) Per ammissione degli stessi autori spagnoli, lo studio è estremamente limitato, ma mi fa piacere che il trattamento sia stato applicato, che sia stato tollerato in pazienti con HIV/AIDS, e che nessuno di loro sia morto.
Ricordo a coloro che ci seguono e convivono con HIV/AIDS che (a parte - forse - il lopinavir/r) nessun farmaco antiretrovirale ha un effetto documentato contro SARS-CoV-2. Quindi pregherei i nostri lettori di non sentirsi protetti e prendere le precauzioni contro il contagio raccomandate per tutti.


• Ho visto che l’idrossiclorochina viene sperimentata anche in funzione preventiva in persone ad alto rischio di contrarre il SARS-CoV-2, soprattutto personale sanitario. Viene sperimentata sia come PEP (profilassi post-esposizione), sia come PrEP (profilassi pre-esposizione). Che cosa mi puoi dire in proposito?

È stato pubblicato sulla rivista International Journal of Antimicrobial Agents il risultato di un esperimento di profilassi di COVID-19 in persone esposte. Il 15 febbraio, dopo che sette giorni prima partecipò ad una cerimonia religiosa presso una setta in cui si erano verificati una serie di contagi di COVID-19, una persona addetta alla cura degli ammalati risultò positiva a SARS-CoV-2. Aveva girato per tutti i reparti dell’ospedale in cui prestava servizio, pertanto alcune persone furono messe in quarantena. Non poterono però esser messi in quarantena tutti coloro che erano venuti in contatto con lei. Un’altra persona dello stesso ospedale contrasse il coronavirus, risultando positiva il 25 febbraio. Il 26 febbraio fu iniziato un regime di profilassi post-esposizione in 211 tra pazienti ed addetti sanitari. Dopo un periodo mediano di 10 giorni di trattamento preventivo con idrossiclorochina (400 mg/die), nessuno risultò positivo al virus. Purtroppo non vi era un gruppo di controllo (ne manca sempre un pezzo!). Penso però che non sarebbe stato etico in questo caso.


• Che ne è delle tue ricerche su HIV? Con tutte le sperimentazioni bloccate, anche i tuoi lavori hanno dovuto fermarsi?

Fermati del tutto no ma purtroppo vanno a rilento a causa del caos verificatosi. Mi riprometto però di riprenderli a tempo pieno non appena questo problema si sarà mitigato e sarà nuovamente possibile lavorare su altro agli stessi ritmi di prima. Spero molto presto.

[Dora]

Non sono riuscita a trovare un pre-print dell'articolo che uscirà sul numero di luglio di Autoimmunity Reviews, ma il comunicato stampa dell'Università di Brescia riferisce di risultati molto incoraggianti del Tocilizumab in pazienti COVID-19 gravi.
Ci voleva proprio una bella notizia.

Polmonite Covid-19: i ricercatori di UniBs pubblicano i dati sui primi 100 pazienti trattati con Tocilizumab

Polmonite Covid-19: i ricercatori dell’Università degli Studi di Brescia pubblicano i dati sui primi 100 pazienti trattati con Tocilizumab presso la ASST Spedali Civili di Brescia. È la serie più ampia disponibile in letteratura

Lo studio mostra che la polmonite Covid-19 con sindrome da distress respiratorio acuto è caratterizzata da una sindrome iperinfiammatoria e sostiene l'ipotesi che la risposta al Tocilizumab si associ ad un significativo miglioramento clinico. Nel 77% dei pazienti, condizioni respiratorie migliorate o stabilizzate .

In uno studio diretto e coordinato da un gruppo di specialisti di Anestesia e Rianimazione, Malattie Infettive, Reumatologia, Pediatria, Biochimica Clinica e Immunologia dell’Università degli Studi di Brescia (gruppo COMETA – acronimo di COVID-MEdiated hyper-inflammaTory stAte) sono state rese note le evidenze del trattamento con Tocilizumab, il farmaco attualmente in uso per il trattamento di alcune malattie autoimmunitarie, somministrato presso la ASST Spedali Civili di Brescia a 100 pazienti con polmonite da Covid-19 che avevano sviluppato un’insufficienza respiratoria grave e refrattaria a tutti i trattamenti disponibili. Si tratta della serie prospettica più ampiaal mondo di pazienti trattati con Tocilizumab, che fa seguito ai risultati incoraggianti ottenuti in 20 pazienti in Cina e nei primi due pazienti italiani trattati all'Ospedale Cotugno di Napoli. I risultati dello studio bresciano saranno pubblicati sulla prestigiosa rivista Autoimmunity Reviews, nel numero di luglio.

«La nostra serie ha mostrato che la polmonite Covid-19 con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è caratterizzata da una sindrome iperinfiammatoria – spiega il prof. Nicola Latronico dell’Unità Operativa di Anestesia e Rianimazione 2 e portavoce dello studio –. Questa serie di pazienti trattati tra il 9 e il 20 marzo è stata analizzata per determinare se la somministrazione Tocilizumab, un anticorpo monoclonale che lega il recettore dell'interleuchina 6, uno dei mediatori dell'infiammazione che consegue alla risposta immunitaria contro il virus, potesse produrre benefici clinici».

A 24-72 ore e a 10 giorni dalla somministrazione di Tocilizumab, il miglioramento della sindrome da distress respiratorio acuto è stato valutato usando la “Brescia-COVID respiratory severity scale” (punteggi da 0 a 8, ad indicare una progressiva gravità respiratoria: https://www.mdcalc.com/brescia-covid-re ... e-bcrss-al...): «Su 100 pazienti trattati – continua il prof. Latronico – 43 hanno ricevuto il Tocilizumab nell'unità di terapia intensiva, mentre 57 fuori dalla unità di terapia intensiva per indisponibilità di letti. Di questi 57 pazienti, 37 (65%) sono migliorati e hanno sospeso la ventilazione non invasiva, 7 (12%) pazienti sono rimasti stabili nella unità di terapia intensiva e 13 (23%) pazienti sono peggiorati (10 morti, 3 ricoverati in terapia intensiva). Dei 43 pazienti trattati in terapia intensiva, 32 (74%) sono migliorati (17 sono stati tolti dalla ventilazione artificiale e sono stati trasferiti in reparto), 1 (2%) è rimasto stabile e 10 (24%) sono deceduti (nel “Brescia-COVID respiratory severity scale” tutti avevano un punteggio ≥7 prima della somministrazione di Tocilizumab). Complessivamente, a 10 giorni, la condizione respiratoria è migliorata o si è stabilizzata in 77 pazienti (77%), di cui 61, in sede di esame di radiografia del torace, hanno mostrato una riduzione significativa delle lesioni polmonari e 15 sono stati dimessi dall'ospedale».

Le indagini di laboratorio fatte prima di somministrare il farmaco hanno dimostrato in tutti i pazienti livelli altissimi, talora addirittura fuori scala, di proteina C reattiva (PCR), ferritina, D-Dimero e trigliceridi, confermando l'ipotesi che una sindrome iper-infiammatoria fosse presente quando le condizioni respiratorie dei pazienti peggioravano e confermando il razionale per l'utilizzo del Tocilizumab.

Aprendo la strada alle future ricerche, questo studio sostiene l'ipotesi che nei pazienti con polmonite COVID-19 la risposta al Tocilizumab si associ ad un significativo miglioramento clinico.

L'immagine della cometa, che dà il nome al gruppo multidisciplinare degli specialisti autori dello studio (Laura Andreoli, Francesco Castelli, Marco Cattalini, Franco Franceschini, Emanuele Focà, Emirena Garrafa, Nicola Latronico, Simone Piva, Francesca Regola e Paola Toniati) descrive bene la storia dell’infezione da COVID-19: dopo una prima fase di replicazione virale ed una successiva di risposta iper-infiammatoria dell'organismo, la risposta al Tocilizumab evidenzia una discesa di questa parabola infiammatoria.

Lo studio prende le mosse dal «Vademecum per la cura delle persone con malattia da COVID-19» dalla sezione lombarda della SIMIT - Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali alla cui redazione hanno partecipato molti docenti e ricercatori dei tre Dipartimenti di Medicina dell’Università degli Studi di Brescia che operano presso gli Spedali Civili di Brescia.



Nella foto, il gruppo COMETA (COvid - MEdiated hyper-inflammaTory stAte)