Dora ha scritto: ↑domenica 16 agosto 2015, 8:03
E finalmente il trial su SB-728mR-HSPC è iniziato e sta reclutando i volontari.
Safety Study of Zinc Finger Nuclease CCR5-modified Hematopoietic Stem/Progenitor Cells in HIV-1 Infected Patients
Nome ufficiale: A Pilot Study to Evaluate the Feasibility, Safety and Engraftment of Zinc Finger Nuclease (ZFN) CCR5 Modified CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (SB-728mR-HSPC) in HIV-1 (R5) Infected Patients
Tipo di sperimentazione: uno studio pilota non randomizzato, in aperto, su un singolo gruppo di pazienti, per valutare la sicurezza del trattamento.
Persone arruolate: 12.
Caratteristiche dei volontari: nessun virus X4-tropico, in ART con HIV RNA sotto le 20 copie da almeno 12 mesi, con CD4 fra 200 e 500. Escluso chi ha fatto uso di AZT o maraviroc, chi ha avuto problemi oncoematologici o ematologici seri o altri tipi di cancro, infezioni opportunistiche nell'anno precedente all'arruolamento, coinfezioni attive con HBV o HCV, problemi dal CMV, partecipazioni a trial o terapie concorrenti (sostanze immunomodulanti, candidati vaccini ...), abuso di sostanze.
Obiettivo: valutazione di sicurezza e fattibilità della somministrazione di SB-728mR-HSPC dopo tre giorni di condizionamento con busulfano in persone con HIV ben controllato dalla ART, ma ripresa immunologica subottimale (CD4 fra 200 e 500).
Valutazione principale: la tossicità dell'infusione di SB-728mR-HSPC dopo condizionamento con 8.000 o 12.000 µM*min (+/- 1,000) di busulfano per tre giorni.
Valutazioni secondarie: il numero di cellule staminali/progenitrici CD34+ raccolte, modificate e reimmesse durante il procedimento.
Altre valutazioni:
- - il rilevamento delle staminali rese CCR5- nel midollo;
- il tempo di ripresa ematologica misurato dal tempo in cui neutrofili e piastrine tornano a livelli normali;
- i cambiamenti nella percentuale di CD4 dopo l'infusione di SB-728mR-HSPC;
- i cambiamenti nei rapporti CD4/CD8;
- il rilevamento nel sangue di PBMC rese CCR5-;
- i livelli di HIV RNA nel plasma durante l'interruzione della ART [giorno 0, settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 e 28] - l'interruzione verrà fatta 9-12 mesi dopo l'infusione dai partecipanti che saranno aviremici, con almeno 500 CD4 e avranno almeno l'1% dei CD4 nel sangue CCR5 negativi;
- i cambiamenti longitudinali del DNA provirale nelle PBMC;
- l'analisi farmacocinetica dei livelli di busulfano.
Si avranno i primi risultati nel 2018.
Altri dettagli (molto tecnici) in queste slides di John Zaia:
Zinc Finger Nuclease-based Stem Cell Therapy for AIDS
L'estate scorsa, si è tenuta a Seattle
CGT4HIVcure2019, la 5° Conference on Cell & Gene Therapy for HIV Cure, organizzata dal defeatHIV Martin Delaney Collaboratory e dal Fred Hutchinson Cancer Research Center. Durante questo congresso, John Zaia, City of Hope, ha presentato i risultati preliminari su 8 pazienti del trial sul trapianto autologo di staminali modificate mediante ZFN per renderle CCR5 negative. Altri risultati sono attesi per il prossimo CROI a marzo 2020.
Sulle Hutch News Stories erano stati pubblicati subito due brevi report:
uno sulla conferenza principale tenuta da Robert Siliciano e
uno di commenti raccolti fra i protagonisti dell'incontro.
Ora, invece, è stata resa disponibile la registrazione completa della presentazione di Zaia.
In breve:
La domanda principale cui lo studio si proponeva di dare una risposta è se un trapianto di midollo con staminali in cui il CCR5 sia stato distrutto sia sicuro e se la tecnologia delle ZFN sia realmente praticabile.
Questa risposta è: sì, il trapianto è sicuro e la tecnologia delle nucleasi a dita di zinco, che per altro è sempre in evoluzione, può essere utilizzata.
Come strategia di cura non è ancora pronta. Ma questo trial è senz'altro un buon inizio.
Le cellule prelevate dai pazienti, modificate e poi reimpiantate hanno attecchito nei tempi previsti (a partire da circa un mese dopo il trapianto).
Non si sono verificati eventi avversi di grado 3 e 4 e quelli di grado inferiore sono stati prevalentemente di tipo gastrointestinale.
I CD4 hanno avuto una ripresa più lenta di quanto avvenga di solito, a causa delle alte dosi di busulfano usate per il condizionamento, ma la loro percentuale si è mantenuta stabile.
La distruzione del CCR5 nei CD4 prodotti dalle staminali trapiantate è stata migliore nel gruppo in cui il condizionamento con busulfano è stato più intenso.
Mancano i dati sulle interruzioni terapeutiche e sull'incidenza dell'intervento sulle dimensioni del reservoir.
Questa è la situazione del trial in questa fase:
Sapremo di più il prossimo marzo.