[IAS 2017] Parigi, 23-26 luglio

[Semola]

Quanto è vera questa notizia? Qualcuno sa qualcosa?

http://www.repubblica.it/salute/medicin ... 171499887/

L'articolo è impreciso - nulla di strano, trattandosi di Repubblica, che ha una lunga storia di cantonate su HIV.

Questo il comunicato stampa degni NIH: Child living with HIV maintains remission without drugs since 2008.
Il poster, un late breaker, è stato liberato dall'embargo soltanto stamattina:

Viral and host characteristics of a child with perinatal HIV-1 following a prolonged period after ART cessation in the CHER trial

• Background: In the 6-year CHER trial (2005-2011), HIV-infected infants were randomized to deferred antiretroviral therapy (ART) or early limited ART for 40 (ART-40W) or 96 (ART-96W) weeks; ART reinitiation was based on CD4 and clinical criteria. We describe a child, randomized to ART-40W in 2008, who on long term follow-up, maintains an undetectable viral load after 8.5 years off-ART.
  Methods: Studies conducted to describe immunological and viral characteristics included: ultrasensitive qualitative nested and quantitative semi-nested PCR assay to assess HIV DNA reservoir; co-culture of CD4 cells with MOLT-4/CCR5 and CD8-depleted phytohaemagglutinin-activated lymphocytes to detect replication-competent virus.
  Results: HIV diagnosis was confirmed by HIV-DNA PCR+ at age 32 days, and on days 39 and 60, VL was >750,000 and 151,000 copies/ml respectively. ART started at age 8.7 weeks and was interrupted at 40 weeks post randomisation. On ART, VL declined to < 50copies/ml at week 24 and was < 20 copies/ml post-interruption .During later follow-up 6-monthly VLwere also < 20copies/ml. At age 9.5 years, the child was clinically asymptomatic with CD4 802 cells/µl. Qualitative DNA PCR was negative. HIV-antibody by ELISA was negative but was weakly reactive to Gag p40 and p24 on Western blot; a weak Gag-specific CD4 T-cell response was detected by whole blood intracellular cytokine assay. Proviral DNA was positive by ultrasensitive nested (int) PCR and HIV DNA reservoir size was estimated at 2.2 copies/106 PBMCs by semi-nested quantitative (RT) assay. DNA sequencing of Gag confirmed subtype-C virus. No replication-competent virus was detected in culture supernatants by day 22 using p24 ELISA and ultrasensitive nested RT-PCR. All HLA loci were heterozygoous (A*30:02:01/66:01; B*08:01:01/44:03:01; C*04:01:01/07:01:01; DRB1*12:01:01/13:02:01; DPB1*01:01:01/18:01; B1*05:01:01/06:09:01). The KIRAA1 genotype included both full-length and truncated KIR2DS4. Immunophenotyping showed few CCR5-expressing CD4 T-cells (6.6%), low CCR5 density, low immune activation (HLA-DR, TIGIT), high PD-1expression and high % naive CD8 T-cells.
  Conclusions: To our knowledge, this is the first case of sustained virological control from a randomized trial of ART interruption following early treatment of infants. Further investigation may expand our understanding of how the immune system controls HIV replication and inform future research strategies for ART interruption after early ART.

Quindi alla fine non è altro che un long-term controller dopo i trattamenti? Sai quanti erano i bambini in quel trial? Voglio dire, uno su.... quanti?

[Dora]

Quindi alla fine non è altro che un long-term controller dopo i trattamenti?

Sembrerebbe qualcosa di meglio, perché nei post treatment controllers di DNA virale se ne continua a trovare, invece in questa bambina si trovano delle tracce di proteine, non provirus capaci di replicarsi, delle deboli risposte anti-Gag e apparentemente nulla di più.
Tieni conto che lei non era affatto nelle condizioni più favorevoli: ha iniziato a 9 settimane dalla nascita e non appena nata, aveva viremia molto alta, nessuno di quei fattori genetici che si ritengono protettivi. Eppure sta reggendo benissimo. Un mistero. Bello.

Sai quanti erano i bambini in quel trial? Voglio dire, uno su.... quanti?

Il trial Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) sta andando avanti da un decennio e prevede due gruppi: in uno i neonati non sono trattati subito, nell'altro ricevono 40 o 96 settimane di ART cominciando il più in fretta possibile. Questa bimba è stata messa nel gruppo della ART per 40 settimane e insieme a lei c'erano altri 142 neonati.
Dal 2014, sulla scia del caso della Mississippy Baby, c'è in corso anche un'altra sperimentazione - IMPAACT P1115 - proprio per studiare la possibilità di mandare in remissione bambini infettati attorno al momento del parto dandogli la ART a poche ore dalla nascita.

[Semola]

Quanto è vera questa notizia? Qualcuno sa qualcosa?

http://www.repubblica.it/salute/medicin ... 171499887/

L'articolo è impreciso - nulla di strano, trattandosi di Repubblica, che ha una lunga storia di cantonate su HIV.

Questo il comunicato stampa degni NIH: Child living with HIV maintains remission without drugs since 2008.
Il poster, un late breaker, è stato liberato dall'embargo soltanto stamattina:

Viral and host characteristics of a child with perinatal HIV-1 following a prolonged period after ART cessation in the CHER trial

• Background: In the 6-year CHER trial (2005-2011), HIV-infected infants were randomized to deferred antiretroviral therapy (ART) or early limited ART for 40 (ART-40W) or 96 (ART-96W) weeks; ART reinitiation was based on CD4 and clinical criteria. We describe a child, randomized to ART-40W in 2008, who on long term follow-up, maintains an undetectable viral load after 8.5 years off-ART.
  Methods: Studies conducted to describe immunological and viral characteristics included: ultrasensitive qualitative nested and quantitative semi-nested PCR assay to assess HIV DNA reservoir; co-culture of CD4 cells with MOLT-4/CCR5 and CD8-depleted phytohaemagglutinin-activated lymphocytes to detect replication-competent virus.
  Results: HIV diagnosis was confirmed by HIV-DNA PCR+ at age 32 days, and on days 39 and 60, VL was >750,000 and 151,000 copies/ml respectively. ART started at age 8.7 weeks and was interrupted at 40 weeks post randomisation. On ART, VL declined to < 50copies/ml at week 24 and was < 20 copies/ml post-interruption .During later follow-up 6-monthly VLwere also < 20copies/ml. At age 9.5 years, the child was clinically asymptomatic with CD4 802 cells/µl. Qualitative DNA PCR was negative. HIV-antibody by ELISA was negative but was weakly reactive to Gag p40 and p24 on Western blot; a weak Gag-specific CD4 T-cell response was detected by whole blood intracellular cytokine assay. Proviral DNA was positive by ultrasensitive nested (int) PCR and HIV DNA reservoir size was estimated at 2.2 copies/106 PBMCs by semi-nested quantitative (RT) assay. DNA sequencing of Gag confirmed subtype-C virus. No replication-competent virus was detected in culture supernatants by day 22 using p24 ELISA and ultrasensitive nested RT-PCR. All HLA loci were heterozygoous (A*30:02:01/66:01; B*08:01:01/44:03:01; C*04:01:01/07:01:01; DRB1*12:01:01/13:02:01; DPB1*01:01:01/18:01; B1*05:01:01/06:09:01). The KIRAA1 genotype included both full-length and truncated KIR2DS4. Immunophenotyping showed few CCR5-expressing CD4 T-cells (6.6%), low CCR5 density, low immune activation (HLA-DR, TIGIT), high PD-1expression and high % naive CD8 T-cells.
  Conclusions: To our knowledge, this is the first case of sustained virological control from a randomized trial of ART interruption following early treatment of infants. Further investigation may expand our understanding of how the immune system controls HIV replication and inform future research strategies for ART interruption after early ART.

Quindi alla fine non è altro che un long-term controller dopo i trattamenti? Sai quanti erano i bambini in quel trial? Voglio dire, uno su.... quanti?

Dora, grazie mille delle info sul trial clinico.

Dell'abstract continuano a non essermi chiare un paio di cose:
1) Quanto era il DNA virale "del reservoir" alla diagnosi?
2) Analisi a 32, 39, 60 giorni -> VL 750.000, 151.000 copies/ml e il terzo valore? Com'era la viremai ad inizio ART? Può essere che questa bamina fosse per qualche ragione un Elite Controller di suo?
3) In questi risultati, quanto può far la differenza che fosse HIV-C rispetto al classico A che abbiamo quasi tutti?
4) Per quale ragione gli anticorpi anti-HIV sono spariti?

So che probabilmente sono domande a cui non puoi dare risposte ma sono in fase di valutazione, c'è qualcosa che miascia perplesso...

[Blast]

A 32 giorni ha avuto la diagnosi, ecco perchè mancano i valori di viremia anquella data (fatti per altro dopo 7 giorni). Comunque il ceppo comune negli occidentali è il B, l'A è più nelle regioni russe/asiatiche e nord-est europeo se non ricordo male

[Dora]

Results: HIV diagnosis was confirmed by HIV-DNA PCR+ at age 32 days, and on days 39 and 60, VL was >750,000 and 151,000 copies/ml respectively. ART started at age 8.7 weeks and was interrupted at 40 weeks post randomisation. On ART, VL declined to < 50copies/ml at week 24 and was < 20 copies/ml post-interruption .During later follow-up 6-monthly VLwere also < 20copies/ml. At age 9.5 years, the child was clinically asymptomatic with CD4 802 cells/µl. Qualitative DNA PCR was negative. HIV-antibody by ELISA was negative but was weakly reactive to Gag p40 and p24 on Western blot; a weak Gag-specific CD4 T-cell response was detected by whole blood intracellular cytokine assay. Proviral DNA was positive by ultrasensitive nested (int) PCR and HIV DNA reservoir size was estimated at 2.2 copies/106 PBMCs by semi-nested quantitative (RT) assay. DNA sequencing of Gag confirmed subtype-C virus. No replication-competent virus was detected in culture supernatants by day 22 using p24 ELISA and ultrasensitive nested RT-PCR. All HLA loci were heterozygoous (A*30:02:01/66:01; B*08:01:01/44:03:01; C*04:01:01/07:01:01; DRB1*12:01:01/13:02:01; DPB1*01:01:01/18:01; B1*05:01:01/06:09:01). The KIRAA1 genotype included both full-length and truncated KIR2DS4. Immunophenotyping showed few CCR5-expressing CD4 T-cells (6.6%), low CCR5 density, low immune activation (HLA-DR, TIGIT), high PD-1expression and high % naive CD8 T-cells.
Conclusions: To our knowledge, this is the first case of sustained virological control from a randomized trial of ART interruption following early treatment of infants. Further investigation may expand our understanding of how the immune system controls HIV replication and inform future research strategies for ART interruption after early ART.

Quindi alla fine non è altro che un long-term controller dopo i trattamenti? Sai quanti erano i bambini in quel trial? Voglio dire, uno su.... quanti?

Dora, grazie mille delle info sul trial clinico.

Dell'abstract continuano a non essermi chiare un paio di cose:
1) Quanto era il DNA virale "del reservoir" alla diagnosi?
2) Analisi a 32, 39, 60 giorni -> VL 750.000, 151.000 copies/ml e il terzo valore? Com'era la viremai ad inizio ART? Può essere che questa bamina fosse per qualche ragione un Elite Controller di suo?
3) In questi risultati, quanto può far la differenza che fosse HIV-C rispetto al classico A che abbiamo quasi tutti?
4) Per quale ragione gli anticorpi anti-HIV sono spariti?

So che probabilmente sono domande a cui non puoi dare risposte ma sono in fase di valutazione, c'è qualcosa che miascia perplesso...

1) Quanto era il DNA virale "del reservoir" alla diagnosi?

Non è detto, Violari nel poster scrive solo che la PCR era positiva il 32° giorno di vita. Ma questo è un risultato atteso, dal momento che aveva una viremia molto alta. A un anno di vita, quando ormai aveva sospeso la ART, e ancora oggi che di anni ne ha più di 9, la PCR qualitativa di DNA provirale non ne trova, mentre la quantitativa fornisce come valore dell'HIV DNA totale 5 copie su 1 milione di CD4. Però la PCR non è in grado di dire se quel provirus sia capace di replicarsi oppure sia difettivo. I CD4 messi in co-coltura e poi attivati non hanno prodotto virus, quindi si valuta che di virus capace di replicarsi non ce ne sia. E se ce ne fosse stato, puoi star sicuro che in 8 anni si sarebbe fatto vedere.

2) Analisi a 32, 39, 60 giorni -> VL 750.000, 151.000 copies/ml e il terzo valore? Com'era la viremai ad inizio ART? Può essere che questa bamina fosse per qualche ragione un Elite Controller di suo?

I time points della viremia nel plasma sono solo due: il 39° e il 60° giorno. Come vedi dalla prima slide qui sotto, il set point della viremia era a più di 750.000 copie e la ART è stata iniziata quando era sulle 150.000. C'è stata una rapida risposta e a 10 settimane la viremia era già sotto le 1000 copie. Irrilevabile verso la 35° settimana, quando la 40° settimana la terapia è stata sospesa la viremia era sotto le 20 copie.
Io dubito proprio che con un set point virale così alto la bimba possa essere considerata una elite controller. Inoltre, se guardi la seconda slide, vedi che anche se forse ha qualche caratteristica genetica (HLA II) che potrebbe averle permesso di controllare un po' la viremia da sola, l'attivazione immunitaria che ha è minore di quella tipica degli elite (forse questo la rende più simile ai post treatment controllers?). Però mi pare molto sensato ritenere che, oltre alla ART precoce, ci sia stata qualche caratteristica del sistema immunitario della bambina che ha favorito la remissione. Infatti è un'ipotesi che hanno fatto anche i ricercatori. Ma che cosa sia, resta da chiarire.

3) In questi risultati, quanto può far la differenza che fosse HIV-C rispetto al classico A che abbiamo quasi tutti?

Non mi pare che il ceppo C sia più facilmente controllabile senza farmaci rispetto agli altri, anche se si stanno vedendo cose sugli africani che potrebbero far pensare che, dopo alcuni anni di soppressione della viremia grazie alla ART, ci sia qualcosa di diverso nei loro reservoir, almeno dal punto di vista delle dimensioni, rispetto ai reservoir che si vedono in persone nel mondo occidentale. Ma non so se i soggetti di uno studio di cui ho letto molto di sfuggita qualche tempo fa avessero l'HIV-C. Inoltre, il caso di questa bambina per adesso è più unico che raro, quel che sappiamo è che aveva una viremia molto alta, un reservoir si è certamente formato, ma dopo meno di un anno di terapia ogni traccia di virus capace di replicarsi è scomparsa e diventa sempre più improbabile che rialzi la testa. C'è bisogno di altri bambini come lei per potersi dare delle ragioni di quanto accaduto.

4) Per quale ragione gli anticorpi anti-HIV sono spariti?
Gli anticorpi si formano come risposta alla presenza del virus. Se questo sparisce, nel tempo anche gli anticorpi spariscono. Lo si è visto nel caso di Timothy Brown, che si è stabilmente negativizzato, e lo si è visto nel caso dei Boston Patients, che per il tempo in cui sono stati senza viremia hanno visto sbiadire le bande del Western Blot, fino a negativizzarsi, per poi avere una sindrome da sieroconversione quando c'è stato il rebound delle viremie e tornare positivi ai test anticorpali.

[Semola]

Results: HIV diagnosis was confirmed by HIV-DNA PCR+ at age 32 days, and on days 39 and 60, VL was >750,000 and 151,000 copies/ml respectively. ART started at age 8.7 weeks and was interrupted at 40 weeks post randomisation. On ART, VL declined to < 50copies/ml at week 24 and was < 20 copies/ml post-interruption .During later follow-up 6-monthly VLwere also < 20copies/ml. At age 9.5 years, the child was clinically asymptomatic with CD4 802 cells/µl. Qualitative DNA PCR was negative. HIV-antibody by ELISA was negative but was weakly reactive to Gag p40 and p24 on Western blot; a weak Gag-specific CD4 T-cell response was detected by whole blood intracellular cytokine assay. Proviral DNA was positive by ultrasensitive nested (int) PCR and HIV DNA reservoir size was estimated at 2.2 copies/106 PBMCs by semi-nested quantitative (RT) assay. DNA sequencing of Gag confirmed subtype-C virus. No replication-competent virus was detected in culture supernatants by day 22 using p24 ELISA and ultrasensitive nested RT-PCR. All HLA loci were heterozygoous (A*30:02:01/66:01; B*08:01:01/44:03:01; C*04:01:01/07:01:01; DRB1*12:01:01/13:02:01; DPB1*01:01:01/18:01; B1*05:01:01/06:09:01). The KIRAA1 genotype included both full-length and truncated KIR2DS4. Immunophenotyping showed few CCR5-expressing CD4 T-cells (6.6%), low CCR5 density, low immune activation (HLA-DR, TIGIT), high PD-1expression and high % naive CD8 T-cells.
Conclusions: To our knowledge, this is the first case of sustained virological control from a randomized trial of ART interruption following early treatment of infants. Further investigation may expand our understanding of how the immune system controls HIV replication and inform future research strategies for ART interruption after early ART.

Quindi alla fine non è altro che un long-term controller dopo i trattamenti? Sai quanti erano i bambini in quel trial? Voglio dire, uno su.... quanti?

Dora, grazie mille delle info sul trial clinico.

Dell'abstract continuano a non essermi chiare un paio di cose:
1) Quanto era il DNA virale "del reservoir" alla diagnosi?
2) Analisi a 32, 39, 60 giorni -> VL 750.000, 151.000 copies/ml e il terzo valore? Com'era la viremai ad inizio ART? Può essere che questa bamina fosse per qualche ragione un Elite Controller di suo?
3) In questi risultati, quanto può far la differenza che fosse HIV-C rispetto al classico A che abbiamo quasi tutti?
4) Per quale ragione gli anticorpi anti-HIV sono spariti?

So che probabilmente sono domande a cui non puoi dare risposte ma sono in fase di valutazione, c'è qualcosa che miascia perplesso...

1) Quanto era il DNA virale "del reservoir" alla diagnosi?

Non è detto, Violari nel poster scrive solo che la PCR era positiva il 32° giorno di vita. Ma questo è un risultato atteso, dal momento che aveva una viremia molto alta. A un anno di vita, quando ormai aveva sospeso la ART, e ancora oggi che di anni ne ha più di 9, la PCR qualitativa di DNA provirale non ne trova, mentre la quantitativa fornisce come valore dell'HIV DNA totale 5 copie su 1 milione di CD4. Però la PCR non è in grado di dire se quel provirus sia capace di replicarsi oppure sia difettivo. I CD4 messi in co-coltura e poi attivati non hanno prodotto virus, quindi si valuta che di virus capace di replicarsi non ce ne sia. E se ce ne fosse stato, puoi star sicuro che in 8 anni si sarebbe fatto vedere.

2) Analisi a 32, 39, 60 giorni -> VL 750.000, 151.000 copies/ml e il terzo valore? Com'era la viremai ad inizio ART? Può essere che questa bamina fosse per qualche ragione un Elite Controller di suo?

I time points della viremia nel plasma sono solo due: il 39° e il 60° giorno. Come vedi dalla prima slide qui sotto, il set point della viremia era a più di 750.000 copie e la ART è stata iniziata quando era sulle 150.000. C'è stata una rapida risposta e a 10 settimane la viremia era già sotto le 1000 copie. Irrilevabile verso la 35° settimana, quando la 40° settimana la terapia è stata sospesa la viremia era sotto le 20 copie.
Io dubito proprio che con un set point virale così alto la bimba possa essere considerata una elite controller. Inoltre, se guardi la seconda slide, vedi che anche se forse ha qualche caratteristica genetica (HLA II) che potrebbe averle permesso di controllare un po' la viremia da sola, l'attivazione immunitaria che ha è minore di quella tipica degli elite (forse questo la rende più simile ai post treatment controllers?). Però mi pare molto sensato ritenere che, oltre alla ART precoce, ci sia stata qualche caratteristica del sistema immunitario della bambina che ha favorito la remissione. Infatti è un'ipotesi che hanno fatto anche i ricercatori. Ma che cosa sia, resta da chiarire.

3) In questi risultati, quanto può far la differenza che fosse HIV-C rispetto al classico A che abbiamo quasi tutti?

Non mi pare che il ceppo C sia più facilmente controllabile senza farmaci rispetto agli altri, anche se si stanno vedendo cose sugli africani che potrebbero far pensare che, dopo alcuni anni di soppressione della viremia grazie alla ART, ci sia qualcosa di diverso nei loro reservoir, almeno dal punto di vista delle dimensioni, rispetto ai reservoir che si vedono in persone nel mondo occidentale. Ma non so se i soggetti di uno studio di cui ho letto molto di sfuggita qualche tempo fa avessero l'HIV-C. Inoltre, il caso di questa bambina per adesso è più unico che raro, quel che sappiamo è che aveva una viremia molto alta, un reservoir si è certamente formato, ma dopo meno di un anno di terapia ogni traccia di virus capace di replicarsi è scomparsa e diventa sempre più improbabile che rialzi la testa. C'è bisogno di altri bambini come lei per potersi dare delle ragioni di quanto accaduto.

4) Per quale ragione gli anticorpi anti-HIV sono spariti?
Gli anticorpi si formano come risposta alla presenza del virus. Se questo sparisce, nel tempo anche gli anticorpi spariscono. Lo si è visto nel caso di Timothy Brown, che si è stabilmente negativizzato, e lo si è visto nel caso dei Boston Patients, che per il tempo in cui sono stati senza viremia hanno visto sbiadire le bande del Western Blot, fino a negativizzarsi, per poi avere una sindrome da sieroconversione quando c'è stato il rebound delle viremie e tornare positivi ai test anticorpali.

Grazie dei chiarimenti.
I dati sono senza dubbio interessanti, ma c'è moltissimo da chiarire.
Speriamo escano altri casi come questo e non siano un fenomeno individuale più unico che raro.
Mi sembra anche molto interessante questa cosa degli anticorpi che spariscono.
In qualche modo le cellule B (in particolare memory e plasmacellule) potrebbero avere un ruolo interessante durante il periodo l'infezione... Si dovrebbe guardare con più attenzione queste cellule B

[Dora]

In qualche modo le cellule B (in particolare memory e plasmacellule) potrebbero avere un ruolo interessante durante il periodo l'infezione... Si dovrebbe guardare con più attenzione queste cellule B

Certo, la situazione degli anticorpi è molto interessante: il test anticorpale ELISA è negativo, mentre il WB mostra una certa (debole) reattività a due proteine della Gag, la p140 e la p24. Mentre c'è una risposta anti-HIV specifica molto modesta (minimi livelli di risposta dei CD4 alla Gag e zero risposte da parte dei CD8), le IgA2 sono alte. Queste immunoglobuline sono anticorpi sintetizzati proprio dai linfociti B, e specificamente dalle plasmacellule, e forniscono a livello della mucosa una risposta immune alla proteina virale gp41 (sulla Env di HIV).
Io credo che questa sia una situazione molto diversa da quella che vediamo negli elite, che hanno CD8 fortemente attivati (e tutti i problemi che questo comporta).
Poi la bambina ha la PD-1 espressa a livelli notevolmente alti sia sui CD4, sia sui CD8, cosa che non trovi né negli elite, né - tanto meno - negli HIV negativi. Questo gioca contro di lei.
E c'è anche la questione del CCR5, espresso a bassi livelli nei CD4, più bassi che nei controlli HIV-: questo significa che i CD4 della bimba sono meno suscettibili ad essere infettati e immagino che sia un punto importante a suo favore.

Più di così non credo di poter estrarre dall'abstract e per dire altro ho bisogno che sia pubblicato un articolo.

[Keanu]

Un bambino sudafricano su 10 ha sviluppato un sistema immunitario che potrebbe fermare la diffusione dell'Aids nel loro organismo. Lo sostiene uno studio della rivista scientifica americana Science translational medicine. Secondo la ricerca il 10% dei bambini avrebbe un sistema immunitario in grado di contrastare l'Hiv, il virus dell'immunodeficienza umana.
UN BAMBINO SU 10 RESISTE ALL'HIV. La scoperta potrebbe portare a nuovi tipi di immunoterapie per combattere l'Aids. I ricercatori hanno analizzato il sangue di 170 bambini sudafricani con l'Hiv che ancora non avevano seguito alcuna terapia antiretrovirale e non avevano contratto la malattia.
In ogni millilitro del loro sangue sono state trovate decine di migliaia di virus Hiv. Normalmente la loro presenza avrebbe dovuto mandare al collasso il sistema immunitario facendoli ammalare, ma ciò non è successo.
COMBATTERE IL VIRUS IGNORANDOLO. Secondo Philip Goulder, uno dei ricercatori dell'Università di Oxford che ha partecipato allo studio, il loro sistema immunitario «semplicemente ignora il virus. Non attaccandolo salva l'organismo. L'Hiv uccide i globuli bianchi, le cellule del sistema immunitario, e quando quest'ultimo collassa, le difese del corpo diventano ancora più deboli. Il normale processo di risposta dell'organismo non è avvenuto nei casi studiati».
UN NUOVO MODO DI STUDIARE L'AIDS. Questo tipo di difesa, simile a quella sviluppata dalle scimmie, esiste solo nei bambini. I sistemi immunitari degli adulti tendono invece a combattere il virus, finendo per perdere. Per Goulder gli studi sul sangue dei bambini potrebbero aiutare la lotta all'Hiv: «Potremmo aver trovato un percorso completamente nuovo: studiando i neonati a rischio infezione potremmo scoprire nuovi trattamenti per curare i malati che hanno già contratto il virus».
L'articolo della BBC in inglese http://www.bbc.com/news/health-37438837

Non potrebbe essere uno di questi casi?

[Dora]

[...]
L'articolo della BBC in inglese http://www.bbc.com/news/health-37438837

Non potrebbe essere uno di questi casi?

No, credo sia un caso diverso, non foss'altro per la alta viremia sviluppata e per la scomparsa di ogni traccia virus dopo la ART. Inoltre i bassi livelli di CCR5 sono espressi su tutti i CD4 e non su uno specifico sottogruppo. Penso che se avesse sottoregolato il CCR5 solo sui CD4 memoria centrale l'avrebbero segnalato, così come se avessero ipotizzato una qualche somiglianza con gli ospiti naturali.
Riporto qui per completezza di informazione il post con cui ho risposto al tuo:

ABBIAMO ANCHE NOI UMANI I NOSTRI OSPITI NATURALI?


Ho letto le vostre reazioni perplesse. Invece … invece a me questi bambini, i nostri piccoli sooty mangabeys, hanno fatto venire in mente i diavoli della Tasmania e dopo vi dico il perché e perché credo ci sia da far festa.

Che cosa differenzia i cercocebi neri (sooty mangabeys) – che sono ospiti naturali – di SIV da, per esempio, i macachi? Il fatto di non sviluppare l’AIDS pur avendo alte viremie.
In genere, un’alta replicazione del virus si associa a una più rapida progressione della malattia verso l’immunodeficienza: da un lato abbiamo i macachi, con una alta replicazione e una rapida progressione, dall’altro abbiamo i LTNP o gli elite, con basse viremie e lenta progressione. Fuori da ogni gruppo stanno i sooty mangabeys (e anche i green monkeys – i cercopitechi gialloverdi): possono avere viremie anche molto alte, ma non progrediscono verso l’AIDS.
Perché? Ve lo racconto basandomi su una bella lezione che Guido Silvestri tenne al CROI nel 2011, di cui scrissi allora e che è rimasta seppellita nell’archivio del vecchio forum. Silvestri e Paiardini però pubblicarono su Nature Medicine un articolo sull’argomento, quindi se volete molti particolari in più potete trovarli lì: Low levels of SIV infection in sooty mangabey central memory CD4+ T cells are associated with limited CCR5 expression.

Molto brevemente, gli ospiti naturali di SIV non subiscono gli effetti dell'infezione perché nonostante le alte viremie mantengono alti livelli di CD4 e bassissimi livelli di attivazione immunitaria, che come sappiamo è un forte predittore indipendente di progressione verso l’AIDS.
Grazie ai lavori di gruppi come quello di Guido Silvestri (che non a caso scrive un commento di accompagnamento all’articolo di Goulder e colleghi), sappiamo che le caratteristiche della bassa attivazione immunitaria degli ospiti naturali di SIV sono in sostanza queste:

• - bassa produzione di IFN-alfa nelle cellule dendritiche plasmacitoidi in risposta alla stimolazione dei TLR 7 e 9;
  - meccanismi di immunoregolazione molto efficaci;
  - nessuna traslocazione microbica e preservazione dei linfociti Th17 nella mucosa gastrointestinale;
  - restrizione della replicazione del virus in specifici sottogruppi dei CD4 - in particolare i CD4 della memoria centrale, che costituiscono il reservoir più esteso e duraturo, mantengono livelli di infezione bassissimi.

Durante la fase acuta, accade qualcosa che determina se ci sarà, durante la fase cronica, un alto o basso livello di attivazione immunitaria. Negli ospiti naturali si stabilisce una bassa risposta immunitaria nella fase cronica, mentre questo non accade né nei macachi, né negli uomini.

Nei sooty mangabeys si osserva una bassa espressione del CCR5 nei CD4 memoria centrale e questo rende i Tcm relativamente resistenti all’SIV e si associa a bassi livelli di infezione rispetto invece a quanto si vede nei macachi: la scarsa sovraregolazione del CCR5 dopo attivazione proteggerebbe dalla distruzione di queste cellule causata dal virus e dunque favorirebbe la preservazione omeostatica dei CD4, rallentando o addirittura bloccando la progressione della malattia.
In queste scimmie c’è un controllo molto sofisticato nell’espressione del CCR5 nei CD4 memoria centrale e questo protegge le cellule sia dall’infezione da parte di SIV, sia dalla citopatogenicità mediata dal virus quando queste cellule sono chiamate a proliferare in seguito a una stimolazione antigenica o a uno stimolo omeostatico.

L’ipotesi generale è dunque che la bassa immunoattivazione e la bassa replicazione virale nei CD4 della memoria centrale siano i due meccanismi che preservano dall’evoluzione in AIDS.







Ora, io non sono riuscita ancora a leggere l’articolo di Goulder (*), ma dall'abstract e dal comunicato stampa che l’accompagna mi pare di capire che questi pediatric non progressors – che sono la seconda o terza generazione - siano ben diversi dagli elite controllers adulti e presentino invece proprio le caratteristiche dei sooty mangabeys: sottoregolazione del CCR5 e bassi livelli di attivazione immune.

Se è così, stiamo assistendo a un fenomeno nell’evoluzione dell’infezione da HIV che è stato previsto, ma che si pensava potesse richiedere molte più generazioni: la creazione di ospiti umani naturali, persone capaci di convivere con il virus senza esserne danneggiate.
Se ai singoli malati oggi di HIV la cosa può lasciare assai freddi, per la specie umana è una notizia fantastica.

Perché ho detto che mi sono venuti in mente i diavoli della Tasmania? Perché la loro specie da qualche anno rischia l’estinzione a causa di un terribile cancro di origine virale, che si passano l’un l’altro mordendosi durante i loro continui combattimenti. Ma è arrivata di recente la notizia che si sta selezionando un gruppo di diavoli immuni a quello specifico devastante cancro e che ci sono volute solo 5 o 6 generazioni perché questo accadesse. Questo dà alla loro specie una forte speranza di sopravvivenza e sembra che si stia verificando sotto la spinta impellente data dalla minaccia di estinzione.

Forza, diavoli! E FORZA, BAMBINI!




(*) Il mio pusher abituale non ha accesso a Science Translational Medicine, se qualcuno invece ce l’ha e mi regala i due articoli, sappia fin d’ora che mi farà un regalo molto gradito. Gli articoli sono:

• - Nonprogressing HIV-infected children share fundamental immunological features of nonpathogenic SIV infection
  - What pediatric nonprogressors and natural SIV hosts teach us about HIV

[Dora]

Gli abstract di IAS 2017 sono stati pubblicati su JIAS:

ABSTRACT SUPPLEMENT - 9th IAS Conference on HIV Science, Paris, France - 23-26 July 2017

Invece, Il Journal of Virus Eradication ha pubblicato gli abstract del Forum sulla cura:

Abstracts of the IAS HIV Cure and Cancer Forum 2017

E, per concludere, i video di qualche sessione particolarmente importante (se qualcuno avesse voglia di protestare con l'organizzazione del congresso e chiedere che dall'anno prossimo copino il CROI e mettano ordinatamente e separatamente online i webcast di tutte le presentazioni orali, insieme alle slides, che in troppe presentazioni ancora non sono pubblicate nel sito del congresso, farebbe una gran bella cosa).

• https://www.youtube.com/watch?v=bHMP7JKNExw
  
  http://www.youtube.com/watch?v=B2uE4b_HWOE
  
  http://www.youtube.com/watch?v=5hF9XOemVPc
  
  http://www.youtube.com/watch?v=lfFXDH3idF4&t=12s
  
  http://www.youtube.com/watch?v=k5kqCnEzolI
  
  http://www.youtube.com/watch?v=fQTMhSOdnTY
  
  http://www.youtube.com/watch?v=AlOEDHcLdS8
  
  http://www.youtube.com/watch?v=GLKxqxI3PQM
  
  http://www.youtube.com/watch?v=86pEqpTe-gY
  
  http://www.youtube.com/watch?v=du7H9FGZ1es
  
  http://www.youtube.com/watch?v=alWXYB4k2sU
  
  
  
  http://www.youtube.com/watch?v=vvKApONuutE
  
  http://www.youtube.com/watch?v=z4woltOWKmM
  
  http://www.youtube.com/watch?v=snelDMdKIyI