Curiosità Norvir/Ritonavir

[cd4lover]

Buonasera e ri-buone feste a tutti.
Domanda per i più esperti del settore :

"Ma il simpaticone (HIV), può sviluppare farmacoresistenza al Ritonavir, se usato come booster metabolico?"

[Dora]

"Ma il simpaticone (HIV), può sviluppare farmacoresistenza al Ritonavir, se usato come booster metabolico?"

Sì, anche se le resistenze si sono viste soprattutto ad alti dosaggi (vedi http://www.aidsmap.com/Resistance-to-ri ... e/1729936/).
È una curiosità "accademica" o, visto che prendi il Norvir, hai qualche preoccupazione?

• Resistance
  
  Resistance to ritonavir is associated with the selection of 1 or more of several resistance mutations.
  
  Implications of ritonavir resistance for treatment with other antiretrovirals
  
  Resistance mutations selected by ritonavir frequently confer or contribute to resistance against other protease inhibitors. Different mutations are associated with cross-resistance to different drugs. For example, M46I is associated with cross-resistance to indinavir, nelfinavir, and fosamprenavir (but not to saquinavir); V82A,F,T,S alone is associated with cross-resistance to indinavir, but in combination with other mutations also confers resistance to nelfinavir, fosamprenavir, and saquinavir; and I84V contributes to resistance against all available protease inhibitors. Although no single one of these mutations is associated with full resistance to lopinavir, each contributes partial resistance, and the presence of several mutations together can confer resistance.
  
  Response to indinavir is unlikely in the setting of resistance to ritonavir.
  
  Genotypic or phenotypic testing may be useful in predicting the likelihood of response to other protease inhibitors following failure of a regimen containing ritonavir.
  
  Implications of resistance to other antiretrovirals for ritonavir treatment
  
  Response to ritonavir is unlikely in the setting of resistance to indinavir.
  
  Following failure of a regimen containing a single protease inhibitor or NNRTI, patients may respond to regimens containing the combination of low-dose ritonavir and another protease inhibitor (a "boosted" protease inhibitor).
  
  Genotypic or phenotypic testing may be useful in predicting the likelihood of response to ritonavir following failure of regimens containing other protease inhibitors.

Da http://hivinsite.ucsf.edu/insite?page=ar-03-02 (dove trovi molte altre fonti)


Se vuoi l'elenco completo delle resistenze, leggi qui: http://www.hivresistanceweb.com/protect ... avir.shtml

[cd4lover]

Grazie mille Dora, comunque, entrambe le cose.
Premesso però che come ho detto, il Norvir lo prendo soltanto come booster di Reyataz.

So che il Norvir presenta uno schema di resistenze praticamente identico a quello di Indinavir, ma qui si parla sempre di dosaggi alti...addirittura 800mg/giorno.

Quello che voglio capire è se il Norvir, ad un dosaggio di 100mg/giorno, lavorando come un booster metabolico, anzichè come antiretrovirale, da quello che ho capito, può andare incontro a resistenze.

[Dora]

Quello che voglio capire è se il Norvir, ad un dosaggio di 100mg/giorno, lavorando come un booster metabolico, anzichè come antiretrovirale, da quello che ho capito, può andare incontro a resistenze.

Ho cercato un po' e non è che abbia trovato molto. Però, da quello che capisco, direi di sì, anche a dosaggi così più bassi, per quanto raramente.
Ti riporto quanto segnalato in un'altra pagina di aidsmap:

• As ritonavir (Norvir) is now rarely given as the only protease inhibitor in an HIV treatment regimen, ritonavir resistance rarely develops. However, previous studies have found that mutations in the protease gene at codons 82 and 84 are associated with resistance to ritonavir, as well as mutations M46I/L, I50V, I54V and L90M. The I84V mutation reduces susceptibility to all available protease inhibitors, whereas V82A/T/F/S reduces susceptibility to indinavir and lopinavir.
  
  HIV that is resistant to ritonavir is usually entirely cross-resistant to indinavir (Crixivan), and responses to nelfinavir (Viracept) and saquinavir (Invirase) tend to be poor (ma questo l'avevamo già visto ieri).

E leggi anche su TheBodyPRO il paragrafo dedicato a "Low-Dose Ritonavir (Norvir): Does It Cause PI Drug Resistance?". È un articolo un po' vecchio, ma mi pare assai chiaro.

[cd4lover]

Davvero molto interessante.
In compenso ora sorgono altre 2 curiosità:

1)Abbiamo visto come, seppur in casi molto rari da quello che ho capito, anche il ritonavir come booster è soggetto a mutazioni che possono indurre resistenza del virus al Ritonavir.
Ma...a noi cosa comporterebbe questo, dal momento che viene usato per agire su CYP3A4?
Da quello che ho capito, noi prendiamo il Ritonavir soltanto per rendere (mio caso) Atazanavir, più presente a livello ematico riducendone il degrado operato dal metabolismo del fegato e dei reni. Se si sviluppa una resistenza di questo genere, ci sarebbe il problema dei cross, ma il suo potere di aumentare la biodisponibilità degli altri PI rimarrebbe illeso giusto?
Parlo in questo caso...di resistenze non cross, quindi al solo Ritonavir

2)L'eventuale cross-resistenza brucerebbe Indinavir, Nelfinavir, e Saquinavir (poco ci interessa visto che sono vecchi)...
Ma l'estratto da aidsmap non è chiarissimo...
"La mutazione I84V, riduce la sensibilità del virus a tutti i PI disponibili, mentre la V82A/T/F/S, a Indinavir e Lopinavir"

[Dora]

1) (...) noi prendiamo il Ritonavir soltanto per rendere (mio caso) Atazanavir, più presente a livello ematico riducendone il degrado operato dal metabolismo del fegato e dei reni. Se si sviluppa una resistenza di questo genere, ci sarebbe il problema dei cross, ma il suo potere di aumentare la biodisponibilità degli altri PI rimarrebbe illeso giusto?
Parlo in questo caso...di resistenze non cross, quindi al solo Ritonavir

Non è che ti segua molto perché, se si sviluppano resistenze incrociate, anche aumentare la biodisponibilità di quegli altri PI ti serve a poco, se il virus è ormai divenuto resistente.

2)L'eventuale cross-resistenza brucerebbe Indinavir, Nelfinavir, e Saquinavir (poco ci interessa visto che sono vecchi)...

Sì, sono vecchi farmaci. Ma capita sovente che possano ancora venire buoni, quindi credo che, in ogni caso, giocarseli sia un peccato.
Sono comunque allo studio nuovi inibitori della proteasi e uno degli obiettivi di questi farmaci è proprio evitare resistenze incrociate con gli altri PI, oltre a evitare il ritonavir come booster e presentare migliori profili metabolici e assunzioni una volta al giorno. Se vuoi leggere, questo articolo di Lazzarin è semplice e recente: HIV Protease Inhibitors - Present and Future.

[cd4lover]

Forse complice l'ora tarda ho scritto davvero male .
E' proprio quello che dicevo, se si sviluppano resistenze cross, che bruciano tutti i PI, ovvio che del booster metabolico non me ne faccio nulla...ma se si sviluppa solo una mutazione, che ora non ti so esemplificare, che rende il virus insensibile a...Prezista, esempio a caso...Norvir sarà comunque efficace come booster metabolico, per tutti gli altri PI che lo richiedono (tutti).

O mi sbaglio?

Grazie per l'articolo, ora me lo leggo tutto.

Alla fine comunque la conclusione è solo una...l'aderenza è fondamentale.