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MessaggioInviato: lunedì 2 luglio 2018, 10:43 
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Combinazione di pirimetamina (un inibitore del complesso BAF) e di acido valproico (un inibitore delle iston-deacetilasi) per riattivare l'HIV latente.
Acido valproico, sì, avete letto bene.


Sponsor l'Erasmus Medical Center, sta iniziando a Rotterdam una sperimentazione clinica denominata LUNA (LRAs United as a Novel Anti-HIV Strategy (LUNA)) che vede l'uso combinato di un HDACi molto debole e fallito in un certo numero di trial del passato come l'acido valproico con la pirimetamina (Daraprim, ma si usa il generico da anni), che è un farmaco utilizzato per il trattamento della malaria e della toxoplasmosi in persone immunocompromesse, e che funziona da inibitore del complesso BAF, la cui inibizione contribuisce a riattivare l'HIV dalla latenza.

A inizio anni '10, il gruppo di lavoro olandese, guidato da Tokameh Mahmoudi, ha scoperto che un complesso chiamato BAF, che appartiene alla famiglia dei rimodellatori della cromatina (proteine che si associano per modificare il modo in cui il DNA è ripiegato), ha un ruolo nello stabilirsi e nel mantenersi della latenza di HIV e ha descritto questo meccanismo molecolare in un articolo uscito nel 2011 su PLoS Biology.
BAF è dunque entrato a far parte dei molti marker implicati nel controllo della trascrizione di HIV e della sua riattivazione dalla latenza (lo troviamo ad esempio in una lunga tabella pubblicata da Margolis in una review del 2017 dedicata alla regolazione della cromatina nella latenza di HIV - vedere alla fine della tabella 2).
Gli olandesi dell'Erasmus hanno continuato a lavorare su BAF e hanno esaminato una gran quantità di inibitori di questo complesso (BAFi), trovandone due più attivi degli altri nel riattivare la trascrizione del virus in cellule prelevate da persone con HIV soppresso dalla cART: l'estere fenetilico dell'acido caffeico (CAPE) e la pirimetamina (PYR).
A inizio 2016 hanno pubblicato su EBioMedicine, una rivista open access del gruppo di Lancet, Small Molecule Inhibitors of BAF; A Promising Family of Compounds in HIV-1 Latency Reversal, in cui raccontano dei molti esperimenti fatti con queste sostanze sia su modelli di latenza basati su linee cellulari, sia su CD4 primari, prelevati da persone in terapia.
Le cose interessanti che sono emerse da questi esperimenti sono sostanzialmente tre:

    1) che, a dosaggi clinicamente tollerabili, i BAFi - in particolare CAPE e PYR - invertono la latenza del virus senza contemporaneamente causare attivazione delle cellule - né di quelle latentemente infette, né di quelle non infette circostanti;
    2) che possono avere un effetto sinergico se somministrati insieme a sostanze che riattivano la trascrizione di HIV seguendo meccanismi diversi - e segnatamente un HDACi come il vorinostat e un attivatore dell'NF-kB come la prostratina (nonostante l'estere fenetilico dell'acido caffeico sia stato descritto in precedenza come un inibitore dell'NF-kB);
    3) che i BAFi riescono a impedire lo stabilirsi della latenza in linee cellulari (Jurkat) - il che rende questi composti particolarmente intriganti, se si sta tentando di forzare la trascrizione del virus latente in un approccio di "shock and kill" e si vuole evitare che qualche virione riattivato sfugga all'azione della ART e se ne vada in latenza.

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La pirimetamina è un farmaco ampiamente utilizzato in persone con HIV per controllare infezioni opportunistiche, mentre l'estere fenetilico dell'acido caffeico è una sostanza che si trova in diverse piante e viene generalmente estratta dalla propoli, che si sa avere proprietà immunomodulanti e anti-infiammatorie e in vecchi lavori in vitro sembrava funzionare anche come inibitore dell'integrasi, bloccando dunque la replicazione di HIV. Questi ultimi risultati, però, non sono stati replicati da Mahmoudi e colleghi. Inoltre se ne deve usare di più per avere un qualche effetto sul reservoir, quindi la preferenza per andare avanti è caduta sulla pirimetamina.

Nelle conclusioni dell'articolo, i ricercatori olandesi ricordano che HDACi come il vorinostat possono avere effetti pleiotropici, cioè causare una disregolazione dei geni della persona trattata con questi farmaci. E che anche il trattamento con BAFi, specie se ad alte concentrazioni, può comportare effetti pleiotropici avversi, compresa l'induzione di geni che contrastano l'attivazione di HIV. Questo comporterebbe di riattivare il virus latente da una parte e bloccarlo dall'altra - non propriamente un risultato brillante.
Combinare sostanze anti-latenza con meccanismi di attivazione della trascrizione virale differenti dovrebbe però permettere di minimizzare il rischio di effetti pleiotropici e anche la tossicità dei singoli composti, che verrebbero usati a dosaggi molto più bassi. Ma non sono ancora state fatte analisi approfondite a livello di trascrittoma e di proteoma, che permettano di determinare con completezza il ventaglio delle modificazioni cellulari indotte da queste sostanze. Quindi per ora queste sono ipotesi.

È per queste preoccupazioni che, pur avendo lavorato sugli effetti sinergici dei BAFi con il vorinostat, quando si tratta di passare alla sperimentazione clinica, Mahmoudi e colleghi si rivolgono a un HDACi debole e inefficace come l'acido valproico?
Non era meglio sperimentare un BAFi, e segnatamente la pirimetamina, da solo e poi, confermato che anche in vivo induce una riattivazione del reservoir, passare a un trial di combinazione con qualche altra sostanza anti-latenza?
Oppure la pirimetamina è di suo così debole che se non la si combina con altro non c'è speranza di vedere alcun effetto sul reservoir? Ma proprio una mezza ciofeca come l'acido valproico dovevano usare?

I ricercatori olandesi su questo non sono chiari, né è di alcun aiuto il protocollo del trial. Sta di fatto che è in partenza una sperimentazione di pirimetamina e acido valproico e le caratteristiche del trial LUNA sono le seguenti:

    - naturalmente è uno studio proof-of-concept, perché un inibitore del complesso BAF come sostanza anti-latenza in una sperimentazione clinica ancora non è stato usato - e per di più insieme a un HDACi;
    - la fase è I/II, perché tossicità e sicurezza dei due farmaci testati sono ben noti e si deve piuttosto stabilire se effettivamente si verifichi in vivo un effetto sinergico fra le due sostanze sul reservoir di persone in terapia antiretrovirale;
    - lo studio, in aperto, ma randomizzato e controllato, dura 6 settimane: 2 di intervento effettivo e 4 di follow-up;
    - i partecipanti previsti sono 28, con HIV-RNA <50 copie/mL e CD4 ≥200 cellule/mm3 al momento dell'arruolamento;
    - saranno randomizzati in 4 gruppi:

      - uno riceverà 30 mg/kg di acido valproico, 2 dosi orali al giorno, dal giorno 1 al 14;
      - uno 200 mg di pirimetamina (via orale) il giorno 1 e poi, dal giorno 2 al 14 100 mg/giorno
      - uno entrambi i famaci;
      - e uno niente (solo la ART).

    - Obiettivo principale: la valutazione del reservoir misurando i cambiamenti dell'HIV RNA associato alle cellule prima e dopo i trattamenti e confrontando fra loro i 4 bracci della sperimentazione.
    - Obiettivi secondari: la valutazione del reservoir secondo parametri più sofisticati, gli effetti sinergici dei due farmaci, farmacocinetica e farmacodinamica, incidenza di effetti avversi.
    - Fine prevista: giugno 2019 / aprile 2020.

Se il risultato sarà per l'ennesima volta deludente, si darà la colpa al vecchio e screditato acido valproico?


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MessaggioInviato: lunedì 2 luglio 2018, 12:07 
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Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
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Località: Milano
sono un pò interdetto....magari vista la brevità di questa sperimentazione ci sorprenderanno positivamente...

_________________
Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!


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MessaggioInviato: lunedì 2 luglio 2018, 14:45 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Gabriel81 ha scritto:
sono un pò interdetto....

Me too (senza hashtag). ;)


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