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da Soul78 » martedì 3 aprile 2018, 22:05
Gli immunogeni ingegnerizzati basati su patch conservate della proteina dell'involucro del virus puntano a nuove strategie per la progettazione del vaccino.
Gli anticorpi ampiamente neutralizzanti, quelli che potrebbero distruggere un'ampia gamma di tipi di virus, sono l'obiettivo supremo dello sviluppo del vaccino anti-HIV. Sebbene alcune persone infette da HIV sviluppino questi anticorpi naturalmente nel tempo, gli scienziati non sono stati in grado di ricapitolarli attraverso i vaccini sviluppati in laboratorio. Ora, tre studi pubblicati oggi (18 giugno) avanzano due diverse strategie per indurre anticorpi così ampiamente neutralizzanti .
"Penso che entrambi [approcci] abbiano un merito", ha detto John Mascola , direttore del Vaccine Research Center presso l'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive, che è stato un finanziatore della ricerca. "Nel lungo periodo, i due potrebbero essere complementari."
La strategia matura
L'HIV non è un singolo virus, ma una raccolta di varianti diverse. Un vaccino pratico, quindi, susciterebbe anticorpi che riconoscono un elemento comune tra tutti loro, vale a dire gli epitopi conservati dello scudo glicano che circonda il virus.
Lo sviluppo di immunogeni simili a queste glicoproteine ha richiesto anni. I progressi nella comprensione della struttura e dei comportamenti vincolanti dei vari domini glicoproteici della proteina dell'involucro hanno aiutato John Moore ei suoi colleghi di Weill Cornell Medical College a sviluppare un trimero glicoproteico stabile e solubile che riproduce la configurazione nativa della proteina dell'involucro virale.
Per verificare se il trimero potesse innescare una risposta immunitaria, Moore, insieme a Rogier Sanders dell'Università di Amsterdam e ai loro collaboratori, ha somministrato la molecola, chiamata BG505 SOSIP.664, ai conigli e alle scimmie.
"Mostrano che c'è una vera differenza", ha detto William Schief , ricercatore dell'HIV presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, in California, autore di tutti e tre gli studi. "Quando si usa il trimero ingegnerizzato, sono in grado di indurre livelli molto più alti di anticorpi neutralizzanti contro un particolare ceppo da cui è stato costruito il trimero, rispetto ad altri metodi precedenti di produzione di trimeri."
Sebbene il BG505 SOSIP.664 abbia generato potenti anticorpi neutralizzanti contro l'HIV, aveva una gamma ristretta di bersagli virali, gli autori riportati in Science . "Neutralizza solo il virus corrispondente alla sequenza. Non ha la larghezza ", ha detto Moore a The Scientist . Eppure, ha aggiunto, senza nemmeno una risposta ristretta, non ci sarebbe nulla da costruire. "Dimostra la capacità del metodo per il miglioramento futuro. Quindi è una ricetta per il miglioramento del design e miglioramenti della strategia che hanno una ragionevole possibilità di andare da qualche parte ".
Mascola, che non ha partecipato a nessuna delle ricerche, ha detto che lo studio di Moore rappresenta i primi esperimenti sistematici su un trimero dall'aspetto originario. "Questo è un grande passo avanti in questo campo", ha detto. "Ora che Moore e Sanders e colleghi hanno stabilito questa capacità di fare i trimmer, nei prossimi mesi e anni ci saranno molti progressi nella costruzione di questa piattaforma."
L'affare combo
In un secondo articolo di Science , un gruppo guidato da Schief adottò un approccio diverso. Invece di cercare un trimero per attivare anticorpi neutralizzanti, la squadra di Schief ha ingegnerizzato un antigene, chiamato eOD-GT8, che avrebbe suscitato gli anticorpi che precedono gli anticorpi maturi, ampiamente neutralizzanti che si sviluppano dopo che un organismo è stato esposto a un virus per qualche tempo .
Questi anticorpi "germinali" riflettono il punto di partenza nella risposta immunitaria; mentre l'infezione continua, gli anticorpi raccolgono le mutazioni che consentono loro di tornare a casa in modo sempre più preciso sugli elementi conservati di un virus (e, quindi, di diventare ampiamente neutralizzanti). Una strategia di progettazione del vaccino sarebbe quella di imitare questo processo: iniziare con un antigene di targeting germinale e, con esposizioni sequenziali ad antigeni sempre più raffinati, convincere il sistema immunitario a sviluppare le mutazioni degli anticorpi appropriate per renderle sostanzialmente neutralizzanti.
La logica dell'ultimo studio di Schief, quindi, era vedere se l'eOD-GT8 potesse far ripartire la reazione immunitaria iniziale. I ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente un topo per esprimere parte di un anticorpo umano predetto per assomigliare alla cosiddetta sequenza germinale. Con grande gioia di Schief, i ricercatori hanno scoperto che la somministrazione di eOD-GT8 ai topi generava anticorpi. "Mostriamo con forza che l'anticorpo di targeting germinale che dovrebbe essere il primo in linea fa il lavoro", ha detto a The Scientist .
Nel frattempo, un terzo gruppo, guidato da Michel Nussenzweig alla Rockefeller University e ai suoi colleghi, ha condotto esperimenti simili a quelli della squadra di Schief, ma facendo un passo in più. I ricercatori hanno generato una seconda linea di topo che esprimeva anche un gene anticorpale umano, ma questo anticorpo conteneva numerose mutazioni che riflettevano un anticorpo che stava diventando un organismo ampiamente neutralizzante.
Come gruppo di Schief, la squadra di Nussenzweig anche scoperto che EOD-GT8 è stato efficace nel partendo una risposta immunitaria da anticorpi germinali, ma, come previsto, questa risposta è stata in grado di neutralizzare l'HIV. Analogamente ai risultati del precedente gruppo, BG505 SOSIP.664 non era efficace nel produrre una risposta immunitaria nei topi che esprimono il gene precursore degli anticorpi.
Ma nei topi con l'anticorpo mutato quasi maturo, BG505 SOSIP.664 cellule B sufficientemente attivate, i ricercatori hanno riportato in Cell . "Quando usiamo l'antigene nativo in [questi] topi, otteniamo una neutralizzazione più ampia rispetto a quella che utilizziamo con l'antigene di targeting germinale", ha affermato il coautore dello studio Pia Dosenovic , postdoc nel laboratorio di Nussenzweig.
Il coadiutore dello studio Lotta von Boehmer , un istruttore in investigazione clinica del gruppo di Nussenzweig, ha detto che i risultati evidenziano la necessità di una strategia di combinazione che sfrutti diversi antigeni. Per stimolare l'attività immunitaria iniziale, ha spiegato, è necessario un antigene di targeting germinale (come eOD-GT8). Quindi, in una fase successiva della risposta immunitaria, un antigene dall'aspetto originario potrebbe provocare la neutralizzazione degli anticorpi necessari per eliminare il virus. "Per la prima volta, mostriamo in vivo che avrete bisogno di diversi antigeni per guidare la risposta immunitaria", ha detto von Boehmer a The Scientist .
Pronto per gli umani?
Schief ha affermato che eOD-GT8, l'anticorpo anti-germinale, è pronto per gli studi clinici. Sebbene non si preveda che un'iniezione di eOD-GT8 possa prevenire l'infezione da HIV, potrebbe far sapere ai ricercatori se sono sulla strada giusta. Se quell'immunizzazione iniziale non ottiene una reazione, i ricercatori dovranno ripensare il loro approccio. Ma se imposta la risposta immunitaria in movimento, possono iniziare a progettare gli immunogeni che sarebbero i prossimi passi nella sequenza del vaccino sulla strada verso anticorpi neutralizzanti in senso ampio.
"Pensiamo che sia il momento giusto per scoprirlo", ha detto Schief. La sua squadra si incontrerà con i regolatori federali nelle prossime settimane per discutere di una sperimentazione clinica.
"Entrambi questi approcci hanno superato una soglia in laboratorio. . . per fornire una motivazione scientifica sufficiente per i test umani ", ha affermato Mascola.
P. Dosenovic et al., "Immunizzazione per HIV-1 anticorpi neutralizzanti in topi knockin Ig umani," Cell , 161: 1-11, 2015.
JG Jardine et al., "Innescare una risposta anticorpale ampiamente neutralizzante all'HIV-1 usando un immunogeno a bersaglio germinale," Science , doi: 10.1126 / science.aac5894, 2015.
RW Sanders et al., "Anticorpi neutralizzanti l'HIV-1 indotti da trimmers di involucro di tipo nativo" , Science , doi: 10.1126 / science.aac4223, 2015.