[CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Le principali novità dai congressi riguardanti la malattia da HIV (CROI, IAS/IAC, ICAAC...) e i nostri commenti.
Dora
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[CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Dora » mercoledì 22 febbraio 2017, 8:46

Charles Flexner, Johns Hopkins University, Baltimore, durante il simposio dedicato alla ART moderna ha tenuto al CROI una lezione sulle terapie a rilascio prolungato, che già dal titolo era provocatoria - si chiedeva infatti se i regimi long-acting siano uno sparo nel buio o un mutamento di paradigma.


LONG-ACTING ANTIRETROVIRAL THERAPY: A SHOT IN THE DARK OR A PARADIGM SHIFT?

La conferenza di Flexner è iniziata con un gioco di parole: poiché parliamo di MODERN ART - dice - lasciatemi iniziare con il il mio quadro preferito di ARTE MODERNA: La voix des airs - La voce dei venti, di René Magritte, conservato nella Collezione Peggy Guggenheim di Venezia. Quando era giovane, Flexner pensava fosse un segno di qualche civiltà extraterrestre, mentre ora riconosce quelle sfere per quel che sono: un ingrandimento di tre nanoparticelle.
Risate in sala.

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Dopo le battute, ma sempre nello spirito del Surrealismo, invece di parlare di dati Flexner parla di miti. Comincia così l'attacco a 5 miti che ancora persistono attorno alla ART iniettabile o long-acting e ricorda come nel suo Paese questi non siano più noti come miti, bensì come fatti alternativi.
Gli astanti ridono tutti e battono le mani.

MITO #1: LE PERSONE CON PATOLOGIE CRONICHE PREFERISCONO PRENDERE PILLOLE.
Basta parlare, ad esempio, con persone che hanno il diabete per capire che il paradigma è mutato e la terapia per via parenterale è ormai ampiamente accettata per un gran numero di malattie croniche.
Circa 5 anni fa Flexner e colleghi hanno condotto un'indagine per capire che cosa ne pensassero le persone con HIV che afferiscono alla loro clinica a Baltimora e più dell'85% dei pazienti hanno risposto che passerebbero certamente a un regime iniettabile. Anche altre indagini hanno rivelato un entusiasmo molto alto per questo tipo di somministrazione, soprattutto nei Paesi ricchi. Nella sua esperienza - dice Flexner - sono più i pazienti che i medici ad essere entusiasti.

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Che cosa attrae nei regimi iniettabili? Ci sono dei vantaggi ovvi:

  • - il dosaggio meno frequente grazie alla più lunga emivita del farmaco;
    - la necessità di dosi di farmaco minori (nanoformulazioni);
    - il miglioramento dell'aderenza (ma non per i pazienti con l'aderenza peggiore, perché non c'è garanzia che facciano l'iniezione nei tempi dovuti - precisa Flexner rispondendo a una domanda);
    - la possibilità di una terapia osservata direttamente;
    - la miglior penetrazione nei tessuti (linfonodi e macrofagi);
    - il superamento della fatigue a prendere pillole che si riscontra in pazienti trattati da molti anni;
    - una migliore protezione della privacy sanitaria;
    - la possibilità di evitare lo stigma correlato ai farmaci anti-HIV.


Questa non è solo una fantasia valida per il mondo dell'HIV, ma è una realtà che si riscontra in molte condizioni croniche. Qui Flexner mostra il successo che gli impianti e i contraccettivi iniettabili stanno avendo nell'Africa Sub-sahariana:

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MITO #2: NON CI SONO ABBASTANZA BUONI FARMACI CHE SI CANDIDINO A UNA SOMMINISTRAZIONE LONG-ACTING.
Falso, perché:

  • - Cabotegravir LA e Rilpivirina LA sono in fase III;
    - Ibalizumab, PRO 140, Albuvirtide e bNABs quali VRC01, VRC01-LS, 3BNC117 e 10-1074 sono in fase II avanzata;
    - EFdA e MK8591 sono in fase I avanzata;
    - altri farmaci come gli inibitori della funzione capsidica (GS-CA1) sono in fase preclinica.


Ma non ci sono soltanto nuove molecole. Ci sono anche vecchie molecole riformulate in nanoparticelle lipidiche: tenofovir, lopinavir, ritonavir.

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Quello che queste nanoformulazioni fanno è di estendere significativamente l'emivita di questi farmaci. Flexner mostra nella slide qui sotto la permanenza nel plasma di scimmie di una singola iniezione sottocutanea di nanoformulazioni lipidiche dei tre farmaci. Per questo ha coniato il termine "estendificazione".
Un altro vantaggio è che le iniezioni sottocutaneee possono essere auto-somministrate, a differenza delle formulazioni intramuscolari come il cabotegravir LA e la rilpivirina LA.

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La nanoformulazione non "estendifica" la permanenza dei farmaci soltanto nel plasma, ma anche nelle PBMC, nei tessuti linfatici e nei linfonodi.

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L'ipotesi fatta per la concentrazione nei tessuti linfatici è che le nanoparticelle lipidiche restino intrappolate nei linfonodi e vengano poi rilasciate più lentamente attraverso i tessuti fino ai macrofagi.

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Oltre a riformulare vecchi farmaci, è anche possibile creare nuovi profarmaci di farmaci esistenti che siano più compatibili con le nanoformulazioni e possano essere LA. Questo già è stato fatto ad esempio per lamivudina e dolutegravir.

MITO #3: LA SOMMINISTRAZIONE LONG-ACTING RICHIEDE INIEZIONI INTRAMUSCOLO.
In realtà, ci sono molti modi per creare delle formulazioni long-acting. Ad esempio, si sta studiando un impianto sottocutaneo per il TAF, concepito come gli impianti per la contraccezione.

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Questi impianti consentono un rilascio lentissimo per lunghissimi periodi di tempo. Nella slide qui sotto si vedono le concentrazioni di TAF nel sangue di 4 cani per un periodo di 40 giorni, che suggeriscono che questi impianti possano consentire il rilascio per diversi mesi.

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Un altro farmaco che può essere formulato per un impianto che duri moltissimo tempo è l'EFdA. Qui sotto si vedono le concentrazioni di due diverse formulazioni durare più di 6 mesi nel sangue di ratti. L'ipotesi è che si possa arrivare a dare una copertura di un anno o più.

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D'altra parte, gli impianti anticoncezionali possono durare fino a tre anni.

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Gli impianti, dunque, offrono una serie di vantaggi e anche di svantaggi rispetto agli iniettabili:

  • - VANTAGGI: sono rimovibili, hanno un rilascio del farmaco più consistente e meglio prevedibile, la loro farmacocinetica non dipende dal sito di iniezione, possono rimanere in loco per anni (nella loro versione inerte e non degradabile):
    - SVANTAGGI: richiedono strumenti specialistici per inserirli, procedure chirurgiche, ancorché semplici, per rimuoverli, sottostanno a regolamenti sia dei farmaci, sia degli strumenti medici, sarà difficile portarli sui mercati dei generici.



MITO #4: DOSARE LE FORMULAZIONI LONG-ACTING PER I NEONATI E I BAMBINI SARÀ PRATICAMENTE IMPOSSIBILE.
Flexner riconosce che questa è una delle maggiori difficoltà affrontate da chi lavora su queste formulazioni, ma non ritiene sia una difficoltà insormontabile.
Mostra dunque un modello di farmacocinetica fisiologica pubblicato da Mario Siccardi e colleghi dell'Università di Liverpool un paio d'anni fa. I modelli farmacocinetici tradizionali sono approcci dall'alto in basso: partono dalle concentrazioni nel plasma e vanno all'indietro, costruendo un modello su quel che il corpo sta facendo al farmaco.
Il modello di Siccardi è opposto e segue un approccio dal basso verso l'alto: separa il corpo nei suoi componenti, ciascuno dei quali ha fattori noti come il flusso sanguigno. Da lì si costruisce la distribuzione matematica del farmaco in quel comparto. Il risultato è qualcosa che imita più da vicino la fisiologia umana.

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Applicando un modello come quello di Siccardi è stato possibile prevedere il dosaggio empirico necessario di rilpivirina LA (data ogni 8 settimane) per bambini e adolescenti.

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MITO #5: LE FORMULAZIONI LONG-ACTING SARANNO SEMPRE TROPPO CARE PER I PAESI POVERI.
Ci sono, in realtà, alcuni problemi che le nanotecnologie possono risolvere, così riducendo i costi. Un esempio presentato a questo CROI è quello della nanoformulazione di lopinavir ed efavirenz che dimezza la dose giornaliera e consentirebbe un risparmio di 250 milioni di dollari all'anno. È solo un esempio di come una tecnologia migliore può abbattere i costi.

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Flexner dice che non vuole lasciare i suoi ascoltatori con l'impressione che tutti i problemi siano risolti. In effetti, perché il mutamento di paradigma sia completo ci sono ancora delle cose da fare:

  • - ridurre il volume delle iniezioni;
    - eliminare la necessità di prendere insieme dei farmaci per via orale;
    - formulare strategie per evitare o gestire gli eventi avversi, soprattutto per i farmaci nuovi;
    - coprire quella che viene chiamata la "coda lunga" farmacocinetica che queste formulazioni producono (cioè le concentrazioni di farmaci che restano alte per un lungo periodo e declinano lentamente - [un problema serio del cabotegravir LA studiato per la PrEP, perché può causare lo svilupparsi di resistenze]);
    - ridurre la variabilità farmacocinetica;
    - formulare strategie di dosaggio per bambini, adolescenti e donne in gravidanza.


Per risolvere questi problemi non basta sviluppare nuovi farmaci, ma servono nuovi approcci di problem solving. Uno di questi è il programma LEAP (Long-acting/Extended Release Antiretroviral Resource Program):

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Per concludere, i campi in cui i farmaci LA possono avere il maggiore impatto (cioè dove davvero risiede il mutamento di paradigma) sono:

  • - in altre malattie infettive (tubercolosi, HCV, HBV, malaria, Ebola, etc. dove farmaci a lento rilascio stanno cominciando a non essere più pura fantascienza);
    - nella prevenzione (antimicrobici iniettabili come sostituto dell'immunizzazione per controllare epidemie per le quali non c'è un vaccino - HIV, TCB, HCV, malaria, Ebola, etc.).



Dora
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Dora » mercoledì 22 febbraio 2017, 11:40

EFAVIRENZ E LOPINAVIR IN NANOFORMULAZIONE (Solid Drug Nanoparticles)

Poiché nella sua lezione Flexner ha menzionato il lavoro di Siccardi e colleghi della University of Liverpool, quello che segue è il racconto della presentazione che Andrew Owen, del medesimo gruppo di lavoro, ha fatto su volontari sani cui sono stati somministrati oralmente efavirenz (EFV) e lopinavir (LPV) in una nuova nanoformulazione (SDN).


HUMAN CONFIRMATION OF ORAL DOSE REDUCTION POTENTIAL OF NANOPARTICLE ARV FORMULATIONS

La tecnologia usata dal gruppo di Liverpool si chiama Solid Drug Nanoparticle (SDN) e migliora l'assorbimento del farmaco riducendone sia la dose del 50%, sia il costo per dose.
Gli studi preclinici avevano dimostrato che le formulazioni SDN di EFV e LPV consentivano di mantenere la farmacocinetica dei farmaci riducendone il dosaggio.
Lo studio clinico si è svolto su 4 volontari sani cui è stata somministrata una dose di 50 mg di NANO-EFV una volta al giorno per 21 giorni.
Ad altri 5 volontari sani è stata somministrata una dose di 200 mg di NANO-LPV (+ 100 mg di Norvir) due volte al giorno per 7 giorni.
Il confronto veniva fatto con i dati storici relativi al Sustiva e al Kaletra.
Sono stati valutati sia la sicurezza, sia la farmacocinetica durante diversi momenti dello studio.
Si è visto che entrambe le nanoformulazioni sono state ben tollerate alle dosi studiate, senza che ci siano stati eventi avversi di grado superiore al 2.
Si è inoltre confermato quello che si era visto negli studi preclinici, cioè la possibilità di dimezzare le dosi dei due farmaci usandoli nella versione nano pur mantenendo l'esposizione terapeutica necessaria.

Naturalmente, questo studio soffre di alcuni limiti:

  • - piccole dimensioni dei campioni;
    - nessuna comparazione diretta all'interno dello studio, poiché ci si è basati sui dati storici delle formulazioni convenzionali (ma è già in atto uno studio di fase II).


Tenendo conto che l'EFV è fra i regimi preferiti raccomandati dall'OMS e che il 70% dei pazienti adulti nei Paesi poveri ed emergenti prendono un regime contenente EVF, se gli studi più ampi confermeranno quanto visto finora, questo approccio potrebbe far risparmiare fino a 243 milioni di dollari all'anno.



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Soletto80
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Soletto80 » mercoledì 22 febbraio 2017, 15:06

Le formazione di lungo periodo , iniettabili sarebbero un notevole vantaggio anche per i sistemi sanitari ? O le case produttrici manterrebbero o avrebbero il coraggio diciamo ,di mantenere gli stessi prezzi di una confezione da 30 pasticche ?
Sarebbe moralmente più difficile fare accettare che una punturina costi 1200€... almeno credo



Dora
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Dora » mercoledì 22 febbraio 2017, 15:19

Soletto80 ha scritto:Le formazione di lungo periodo , iniettabili sarebbero un notevole vantaggio anche per i sistemi sanitari ? O le case produttrici manterrebbero o avrebbero il coraggio diciamo ,di mantenere gli stessi prezzi di una confezione da 30 pasticche ?
Sarebbe moralmente più difficile fare accettare che una punturina costi 1200€... almeno credo
Vedi la risposta di Flexner al mito #5 e il successivo post su lopinavir ed efavirenz in nanoformulazioni.



Triumeq85
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Triumeq85 » mercoledì 22 febbraio 2017, 20:12

Da buon fan delle terapie L.A. non posso non condividere quanto sopra riportato, specialmente per quanto copio:
"Che cosa attrae nei regimi iniettabili? Ci sono dei vantaggi ovvi:

- il dosaggio meno frequente grazie alla più lunga emivita del farmaco;
- la necessità di dosi di farmaco minori (nanoformulazioni);
- il miglioramento dell'aderenza (ma non per i pazienti con l'aderenza peggiore, perché non c'è garanzia che facciano l'iniezione nei tempi dovuti - precisa Flexner rispondendo a una domanda);
- la possibilità di una terapia osservata direttamente;
- la miglior penetrazione nei tessuti (linfonodi e macrofagi);
- il superamento della fatigue a prendere pillole che si riscontra in pazienti trattati da molti anni;
- una migliore protezione della privacy sanitaria;
- la possibilità di evitare lo stigma correlato ai farmaci anti-HIV."
Penso che le L.A., se come pare funzionino a dovere, rappresentino dopo la haart la seconda rivoluzione per le persone s+, un significativo miglioramento delle condizioni di vita e, credo, di salute nel lungo periodo.



Dora
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Dora » mercoledì 22 febbraio 2017, 20:41

Triumeq85 ha scritto:Da buon fan delle terapie L.A. non posso non condividere quanto sopra riportato, specialmente per quanto copio [...]
Ah però! Sarà onorato il professor Flexner a sapere che Triumeq85 ritiene che non abbia detto delle idiozie durante la sua lezione al simposio del CROI ... :shock:



Triumeq85
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Triumeq85 » giovedì 23 febbraio 2017, 14:07

:lol: :lol: :lol: :lol: Doraaa mi fai morire quando fai così! :lol: :lol: :lol: :lol:



skydrake
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da skydrake » sabato 2 dicembre 2017, 12:43

Dora ha scritto:EFAVIRENZ E LOPINAVIR IN NANOFORMULAZIONE (Solid Drug Nanoparticles)

Poiché nella sua lezione Flexner ha menzionato il lavoro di Siccardi e colleghi della University of Liverpool, quello che segue è il racconto della presentazione che Andrew Owen, del medesimo gruppo di lavoro, ha fatto su volontari sani cui sono stati somministrati oralmente efavirenz (EFV) e lopinavir (LPV) in una nuova nanoformulazione (SDN).

HUMAN CONFIRMATION OF ORAL DOSE REDUCTION POTENTIAL OF NANOPARTICLE ARV FORMULATIONS
Ma perché proprio l'EFAVIRENZ (quello nel Sustiva) e il LOPINAVIR (quello nel Kaletra)?

Proprio perché sono altamente impattanti?
Ma allora quando passano a sperimentare queste nanoformulazioni con terapie più moderne?



Dora
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Re: [CROI 2017] C. FLEXNER: LE TERAPIE LONG-ACTING

Messaggio da Dora » sabato 2 dicembre 2017, 17:31

skydrake ha scritto:
Dora ha scritto:EFAVIRENZ E LOPINAVIR IN NANOFORMULAZIONE (Solid Drug Nanoparticles)

Poiché nella sua lezione Flexner ha menzionato il lavoro di Siccardi e colleghi della University of Liverpool, quello che segue è il racconto della presentazione che Andrew Owen, del medesimo gruppo di lavoro, ha fatto su volontari sani cui sono stati somministrati oralmente efavirenz (EFV) e lopinavir (LPV) in una nuova nanoformulazione (SDN).

HUMAN CONFIRMATION OF ORAL DOSE REDUCTION POTENTIAL OF NANOPARTICLE ARV FORMULATIONS
Ma perché proprio l'EFAVIRENZ (quello nel Sustiva) e il LOPINAVIR (quello nel Kaletra)?
Perché sono farmaci molto usati nelle combinazioni pediatriche, in particolare lopinavir/ritonavir in formulazione orale liquida. Ma hanno scarsa biodisponibilità nelle soluzioni acquose, quindi vengono dati in soluzioni che contengono più del 42% di etanolo. Avere questi farmaci in nanoformulazione permetterebbe di controllare le viremie senza però far ubriacare i bambini.

Questo bell'articolo dell'anno scorso di Owen et al su Nature Communications ti racconta tutto: Accelerated oral nanomedicine discovery from miniaturized screening to clinical production exemplified by paediatric HIV nanotherapies.



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