[CROI 2016] I nuovi farmaci

Le principali novità dai congressi riguardanti la malattia da HIV (CROI, IAS/IAC, ICAAC...) e i nostri commenti.
Dora
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[CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Dora » lunedì 29 febbraio 2016, 8:31

HIV-1 Combinectin BMS-986197: A Long-Acting Inhibitor With Multiple Modes of Action


Comincia il thread dedicato ai nuovi farmaci presentati al CROI BMS-986197, un farmaco biologico concepito da BMS e ora acquisito da ViiV Healthcare, che ha un triplo meccanismo d’azione: è un inibitore addizionale della maturazione, un inibitore allosterico dell'integrasi e un inibitore capsidico. Ed è, come anche l’MK-8591 di cui parleremo in un prossimo post, un farmaco long acting.

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Mark Krystal, Bristol-Myers Squibb, ne ha parlato durante la sessione Drugs: From Discovery to Challenges in Clinical Use.
Le adnectine
[Adnectins™, non sono riuscita a trovarne un nome italiano] sono piccole proteine derivate dalla fibronectina umana, una glicoproteina presente nel tessuto connettivo che per certi aspetti è simile a un anticorpo. Usando le adnectine, BMS ha creato una “combinectina”, un inibitore dell’ingresso trispecifico, di lunga durata, che frutta tre meccanismi, diversi ma sinergici, per impedire al virus l’ingresso nella cellula e che può essere somministrato come iniezione sottocutanea.

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In modo simile a come sono stati costruiti gli anticorpi bispecifici di cui abbiamo parlato nel thread “Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"” - le DART e VRC07-αCD3 - delle adnectine che si legano sia al CD4, sia alla proteina gp41 di HIV, sono state isolate e ottimizzate in modo da rendere la loro attività antivirale il più potente possibile. A questo complesso è stato aggiunto un peptide che funge da inibitore della fusione e, per ottimizzare la farmacocinetica in vivo, al lato dell’adnectina che si lega al CD4 è stata aggiunta una molecola di albumina umana.

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Ne è così venuta fuori una molecola biologica ricombinante che contiene tre diversi inibitori di HIV e che è stato possibile sviluppare come un singolo regime long acting, con caratteristiche biofisiche che ne consentono l’auto somministrazione via iniezioni sottocutanee.

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Oltre agli studi sulle cellule, sono stati fatti studi sui topi, che hanno permesso di stabilire indicativamente dei dosaggi efficaci ad abbattere la viremia.

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Dora
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Dora » giovedì 3 marzo 2016, 7:23

MK-8591 – un nuovo NRTI long acting


Un altro farmaco nuovo presentato quest'anno al CROI è l'MK-8591, un NRTTI long acting di Merck, che è già arrivato alla sperimentazione clinica. Un trial NCT02217904 è infatti già attivo in Germania per studiare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antivirale dell’MK-8591 dato in monoterapia a persone con HIV naive.
Al CROI sono stati presentati i risultati della sperimentazione preclinica sulle scimmie e alcuni dati parziali del trial in corso.

Cominciamo dalla presentazione di Jay Grobler, Merck.

L'MK-8591 è, come detto, un inibitore nucleosidico della traslocazione della trascrittasi inversa (NRTTI) potente già a livelli sub-nano-molari che per potenza, farmacocinetica e proprietà fisiche, consente una formulazione long acting ed è studiato sia per il trattamento, sia per la prevenzione dell'infezione da HIV.

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In vitro ha dimostrato di persistere a lungo a livello intracellulare nelle PBMC e nei macrofagi, sia degli uomini, sia delle scimmie, e di proteggere le cellule dall'infezione in assenza di un'esposizione continua al virus.

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Grobler presenta uno studio fatto su macachi rhesus infetti da SIVmac251 trattati con una dose di MK-8591 una volta a settimana. Le dosi sono state scelte in modo da corrispondere ai dosaggi associati con un'efficace attività antivirale nelle PBMC.
Per un periodo di 42 giorni sono state misurate le viremie plasmatiche e le concentrazioni del farmaco in modo da arrivare a selezionare un dosaggio corretto da somministrare prima oralmente una volta a settimana a persone HIV-negative e poi sviluppare una formulazione iniettabile long acting.

Nelle scimmie, la viremia di partenza variava fra 1 milione e 100 milioni di copie/mL. Si sono viste delle diminuzioni delle viremie di 2 log e la soppressione della viremia si è mantenuta per almeno 7 giorni.


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Nei volontari sani, singoli dosaggi di 10 mg e oltre sono stati in grado di far permanere il farmaco a livelli terapeutici per almeno 7 giorni. Questo permette di ipotizzare che la dose settimanale efficace possa essere più bassa. Inoltre l'MK-8591 è stato ben tollerato.
Infine, quando la formulazione long acting è stata somministrata aì topi, si è visto che i livelli del farmaco nel plasma sono stati comparabili a quelli raggiunti nelle scimmie e negli uomini e il rilascio ha superato i 6 mesi.

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Una singola dose orale somministrata ai partecipanti con HIV e non in terapia ha causato una diminuzione della viremia di 1,6 log dopo 7-10 giorni dalla somministrazione. Inoltre, al decimo giorno non si sono viste mutazioni del virus resistenti al farmaco.

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I dati ancora provvisori sulla farmacocinetica e sugli effetti antivirali derivati dal trial di fase Ib in aperto su persone con HIV suggeriscono che le due formulazioni del farmaco, quella orale una volta a settimana e quella iniettabile a lento rilascio, potrebbero funzionare sia nella prevenzione dell'infezione, sia in un regime di trattamento che richieda somministrazioni ogni qualche mese.

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Qualche informazione in più su questo farmaco viene dal poster presentato da Merck e dedicato alla valutazione di una singola dose in monoterapia di MK-8591 somministrata nel trial di fase Ib a soggetti naive cui, dopo i 10 giorni di osservazione, è stata offerta una ART standard.

I dati presentati riguardano sicurezza, farmacocinetica e effetto sulla viremia di una singola somministrazione di 10 mg a 6 persone con le seguenti caratteristiche:

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10 mg di MK-8591 si sono associati a una rapida e robusta diminuzione della viremia (una riduzione media di 1,67 log).
La viremia media ha continuato a declinare durante i 10 giorni, con una riduzione media di 1,78 log.

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La dose di 10 mg è stata generalmente ben tollerata e sono stati riferiti un numero limitato di eventi avversi di leggera/moderata entità.

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FONTI:



Blast
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Blast » venerdì 4 marzo 2016, 16:00

Che simpatico e che voce sexy questo tizio :lol: :lol: :lol: :lol: :lol:


CIAO GIOIE

Massimoroma
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Massimoroma » sabato 5 marzo 2016, 10:29

incoraggiante notizia:gli nrti sono indispensabili alla cura come i piu sofisticati e costosi Inibitori, eppure stiamo fermi all'era dell'azt o poco piu'.Forse perché c'e meno ritorno economico?solita sper
anza:che arrivi piu presto possibile nei nostri ospedali.



skydrake
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da skydrake » sabato 5 marzo 2016, 10:32

Massimoroma ha scritto:incoraggiante notizia:gli nrti sono indispensabili alla cura come i piu sofisticati e costosi Inibitori, eppure stiamo fermi all'era dell'azt o poco piu'.Forse perché c'e meno ritorno economico?solita sper
anza:che arrivi piu presto possibile nei nostri ospedali.
Beh,
adesso non esageriamo....



rospino
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da rospino » sabato 5 marzo 2016, 11:20

Massimoroma ha scritto:incoraggiante notizia:gli nrti sono indispensabili alla cura come i piu sofisticati e costosi Inibitori, eppure stiamo fermi all'era dell'azt o poco piu'.Forse perché c'e meno ritorno economico?solita sper
anza:che arrivi piu presto possibile nei nostri ospedali.
"Stiamo fermi all'era dell'AZT o poco più"? Anche no.
Nell'era dell'AZT servivano dosi e dosi di farmaci somministrate più volte durante il giorno, oggi siamo a combinazioni di farmaci molto più leggeri in termini di effetti collaterali. E non regge neanche il discorso del "ritorno economico": come saprai senz'altro, dopo circa una ventina d'anni dal loro deposito (che di solito avviene prima di iniziare le sperimentazioni e quindi, la "copertura" per il farmaco in commercio è spesso molto più breve) i brevetti decadono e qualsiasi casa farmaceutica può produrre un determinato generico, anche per quanto riguarda gli antiretrovirali. Quindi, al contrario di quel che scrivi, l'industria del farmaco è incentivata a produrre nuovi farmaci, che devono essere con effetti collaterali sempre minori e non inferiori, in termini di efficacia, a quelli esistenti.
Perciò chiunque dica - o accetti di sentir dire - che "stiamo fermi all'era dell'azt o poco più" o è disinformato sull'argomento, oppure si è fatto imbeccare da qualcuno con una visione arcaica e pessimistica, per non dire negazionista.



Blast
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Blast » sabato 5 marzo 2016, 14:11

Questo farmaco non arriverà presto nei nostri ospedali; come detto anche dal sexy ricercatore, gli studi sono in fase preclinica (cioè sugli animali). Passeranno ancora anni. Tutt'al più altri farmaci sempre a lento rilascio sono più vicini.


CIAO GIOIE

Dora
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Dora » sabato 5 marzo 2016, 19:11

Blast ha scritto:Questo farmaco non arriverà presto nei nostri ospedali; come detto anche dal sexy ricercatore, gli studi sono in fase preclinica (cioè sugli animali). Passeranno ancora anni. Tutt'al più altri farmaci sempre a lento rilascio sono più vicini.
Eri così affascinato da Grobler, che ti è sfuggito che parlava di un trial di fase Ib? :lol:
Comunque è vero, per questo MK-8591 passeranno ancora degli anni e altri farmaci long acting sono molto più vicini.



Massimoroma
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Massimoroma » domenica 6 marzo 2016, 0:04

quali sono sti nrti cosi'all'avanguardia? Il piu nuovo ha piu di dieci anni, mentre nnrti come rilpivirina,ip come prezista e atazanabir e elvitegravir e dell'integrasi vome isentress e tivicay hanno qualche anno al massimo.Il non informato, mi sembra, e' chi dice il contrario.



Dora
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Re: [CROI 2016] I nuovi farmaci

Messaggio da Dora » domenica 6 marzo 2016, 1:55

Massimoroma ha scritto:quali sono sti nrti cosi'all'avanguardia? Il piu nuovo ha piu di dieci anni, mentre nnrti come rilpivirina,ip come prezista e atazanabir e elvitegravir e dell'integrasi vome isentress e tivicay hanno qualche anno al massimo.Il non informato, mi sembra, e' chi dice il contrario.
Che ne dici del TAF?



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