Dopo questa lunga citazione, la nuova presentazione, che sintetizzo da un articolo di Simon Collins non ancora in stampa per l'edizione di luglio-agosto dell'HIV Treatment Bulletin (HTB) di HIV i-base.Dora ha scritto:CROI 2013: New Pro-drug Tenofovir Alafenamide Appears Equally Effective but Better Tolerated
Published on Thursday, 07 March 2013 00:00 Written by Liz Highleyman
Il tenofovir alafenamide fumarato, o TAF (prima GS-7340), un nuovo pro-farmaco del tenofovir, un NRTI molto usato, raggiunge le cellule che ospitano l’HIV più facilmente rispetto al vecchio disoproxil fumarato (TDF), consentendo una simile efficacia antivirale a dosi minori e con minori effetti collaterali a livello dei reni e delle ossa – hanno riferito i ricercatori martedì al CROI.
Il tenofovir di Gilead Sciences è un componente molto efficace e consigliato del trattamento di prima linea contro l’HIV, ma può causare danni alla funzionalità renale e perdita ossea in alcune persone. Inoltre, non è molto biodisponibile. Il TDF (Viread, che si trova anche in co-formulazione nel Truvada, in Atripla, nel Complera e nello Stribild) è un pro-farmaco che trasporta in modo efficiente al plasma sanguigno il tenofovir difosfato.
Il TAF ha una struttura diversa rispetto al TDF ed è metabolizzato da una proteina nota come cadapsina A, raggiungendo più alte concentrazioni in cellule linfatiche come i CD4. Con la nuova formulazione, concentrazioni adeguate di tenofovir nelle cellule possono essere raggiunte usando un dosaggio molto più basso, che danneggia meno i reni e il tessuto osseo.
Andrew Zolopa della Stanford University e colleghi hanno condotto uno studio di fase II confrontando sicurezza ed efficacia di TAF rispetto a TDF in 170 persone con HIV mai trattate. All’inizio dello studio, i partecipanti avevano normale funzionalità renale e nessuna resistenza nota al tenofovir o all’emtricitabina.
Quasi tutti i partecipanti allo Studio 102 erano uomini, 2/3 erano bianchi, mentre la maggior parte degli altri erano neri e il 20% ispanici. L’età media era di circa 35 anni. Il numero mediano di CD4 era appena sotto le 400 cellule/mm3 e circa il 20% aveva alte viremie di partenza (HIV RNA > 100.000 copie/mL). Nessuno aveva co-infezione con epatite B o C.
I 58 partecipanti assegnati casualmente al braccio del TDF hanno seguito un regime a base di una singola compressa di Stribild, che contiene anche l’inibitore dell’integrasi elvitegravir, il booster cobicistat e l’emtricitabina. Le 112 persone nell’altro braccio hanno preso una simile co-formulazione “quad” giornaliera, con il TAF che sostituiva il TDF. Lo Stribild contiene 300 mg di TDF, mentre la nuova formulazione contiene solo 10 mg di TAF. Il dosaggio degli altri tre componenti è uguale.
Zolopa ha riportato i dati dell’endpoint primario sulla proporzione di partecipanti che hanno raggiunto viremia irrilevabile (HIV RNA < 50 copie/mL) dopo 24 settimane di trattamento. Il follow up sta continuando fino alla 48° settimana.
Risultati
In questo primo studio di fase II che confrontava due pro-farmaci del tenofovir, la co-formulazione contenente il TAF “ha dimostrato un’efficacia comparabile e un miglioramento significativo del profilo di sicurezza renale e osseo a 24 settimane”, rispetto al regime contenente TDF, hanno concluso i ricercatori.
- • Le persone che hanno usato il TAF hanno raggiunto concentrazioni di tenofovir difosfato nelle cellule mononucleate del sangue periferico di circa 5 volte più alte e livelli nel plasma di circa il 90% più bassi rispetto a quelle che hanno preso il TDF.
• In una analisi “intent-to-treat” a 24 settimane, l’88% dei partecipanti che prendevano TAF ha raggiunto HIV RNA < 50 cellule/mL, rispetto al 90% di chi prendeva Stribild – una differenza statisticamente NON significativa.
• Un fallimento virologico alla 24° settimana si è osservato nel 13% di chi ha preso TAF e nel 10% di chi ha preso TDF – ancora una differenza NON significativa.
• Gli aumenti medi dei CD4 sono stati simili nei due bracci, rispettivamente 163 vs 177 cellule/mm3.
• Il trattamento è stato in genere sicuro e ben tollerato, con profili di sicurezza complessivi dei farmaci simili nei due bracci; la maggior parte degli effetti collaterali sono stati lievi o moderati.
• In nessuno dei due bracci sono stati riferiti eventi avversi gravi.
• Anche se 4 persone che hanno preso TAF hanno interrotto il trattamento prima del tempo a causa eventi avversi, mentre nessuno nel braccio del TDF, soltanto 1 di questi eventi (fotosensibilità) è stato considerato dipendente dal farmaco sotto studio.
• Gli eventi avversi più comuni riferiti da almeno il 10% dei partecipanti sono stati nausea (18% TAF, 12% Stribild), diarrea (12% in entrambi i bracci), fatigue (12% vs 9%), mal di testa (10% in entrambi i bracci) e infezioni del tratto respiratorio superiore (7% vs 12%).
• Non ci sono state differenze significative nella frequenza o nel tipo di anomalie di laboratorio di grado 3-4.
• I livelli di colesterolo totale, LDL (“buono”) e HDL (“cattivo”) hanno superato il limite, ma in modo più significativo nel braccio del TAF; i livelli di trigliceridi sono stati simili nei due bracci.
• Chi ha ricevuto TAF ha avuto aumenti significativamente minori della creatinina serica (0,07 vs 0,12 mg/dL) e diminuzioni nel tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR: -4,9 vs -11,8 mL/min) alla 24° settimana.
• Questi cambiamenti erano evidenti alla 2° settimana, ma si sono stabilizzati entro la 24°.
• Anche i livelli dell’albumina del plasma e della proteina che lega la retina erano più bassi nel braccio del TAF. Non ci sono stati casi di tubulopatia prossimale renale, né sospensioni dovute a problemi renali, in nessuno dei due bracci.
• Misurazioni DEXA sono state fatte all’inizio e alla 24° settimana e hanno mostrato diminuzioni densità minerale ossea significativamente minori nel gruppo TAF rispetto al gruppo TDF, sia a livello di spina dorsale (in media -0,8% vs -2,5%), sia a livello dell’anca (in media -0,3% vs -2,0%).
E hanno aggiunto che questi risultati confermano l’opportunità di un’ulteriore valutazione della co-formulazione di TAF in trial clinici di fase III. Gilead a gennaio ha annunciato di aver iniziato uno di questi trial (Studio 104) e che un altro (Studio 111) dovrebbe iniziare a breve.
“Io non sono molto preoccupato che il virus possa sviluppare delle resistenze, dobbiamo preoccuparci di più delle conseguenze a lungo termine sui nostri pazienti” che rimangono sotto trattamento – ha detto Zolopa a una conferenza stampa al CROI in cui si discuteva di nuovi antiretrovirali e nuovi approcci terapeutici.
Rispetto al TDF, il nuovo TAF è “più sicuro e ugualmente efficace”, ha continuato. “Tutti i marker studiati sembrano o uguali o più favorevoli, nel caso del TAF” e ai reni “arriva circa il 90% in meno di tenofovir con il TAF che con la formulazione corrente”.
Fonti
- A Zolopa, R Ortiz, P Sax, et al. Comparative Study of Tenofovir Alafenamide vs Tenofovir Disoproxil Fumarate, Each with Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, for HIV Treatment. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, GA, March 3-6, 2013. [urlhttp://www.retroconference.org/2013b/Abstracts/47979.htm]Abstract 99LB[/url].
- Gilead Sciences. Gilead Announces Full 24-Week Phase 2 Results for Once-Daily Single Tablet HIV Regimen Containing Novel Prodrug Tenofovir Alafenamide (TAF). Press release. March 5, 2013.
Higher intracellular concentrations with tenofovir alafenamide (TAF) overcomes K65R and other key NRTI resistance in vitro
I risultati di uno studio fatto molto bene suggeriscono che il nuovo profarmaco del tenofovir diventerà nel prossimo decennio un farmaco essenziale per il trattamento dell’HIV in tutto il mondo. Lo studio è stato presentato all’International Workshop on HIV and Hepatitis Drug Resistance, che si è tenuto a Toronto dal 6 all’8 giugno (Callebaut C et al. Antiviral activity of tenofovir alafenamide (TAF) against major NRTI-resistant viruses: improvement over TDF/TFV is driven by higher TFV-DP loading in target cells. Oral abstract 23).
Il TAF pare molto meglio del tenofovir “classico” (TVF) e anche della versione che è in uso attualmente, il tenofovir diproxil fumarato (TDF), sia perché sembra più efficace, sia perché può essere usato a un dosaggio più basso. Dà infatti un aumento di 0,5 log nella riduzione della viremia in pazienti naive rispetto al TDF e raggiunge concentrazioni sia nelle cellule, sia nel sangue molto maggiori.
I primi risultati in vitro sul profilo di resistenza del TAF suggeriscono ora che riesca a superare le tipiche resistenze degli NRTI, compresa la mutazione K65R, che è associata ad alti livelli di resistenza al tenofovir, e altre mutazioni e combinazioni di mutazioni responsabili del fallimento di molti regimi terapeutici.
Tutto ciò dipende dal fatto che il TAF raggiunge livelli del 95% del quoziente di inibizione intracellulare (IQ95), che sono di 5 volte più alti di quelli raggiunti dal TVF.
I risultati dello studio in vitro presentati da Gilead a Toronto la settimana scorsa fanno sperare che il TAF sarà in grado di agire contro un HIV che ha sviluppato resistenze al TDF e anche ad altri NRTI e forniscono quindi una dimostrazione dei vantaggi clinici che questa più avanzata formulazione del tenofovir può avere.
Questi dati spiegano perché è importante che il TAF venga sviluppato come farmaco individuale, per poterlo combinare con un gran numero di altri antiretrovirali e somministrarlo non solo a pazienti naive, ma anche a chi ha sviluppato resistenze, sia nei Paesi ricchi, sia in quelli che non riscono ad avere accesso alle nuove co-formulazioni – estremamente costose.
Tutte le diapositive sono raccolte in Natap: Antiviral Activity of Tenofovir Alafenamide (TAF) against Major NRTI-Resistant Viruses: Improvement over TDF/TFV is Driven by Higher TFV-DP Loading in Target cells .