[SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
skydrake
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da skydrake » sabato 9 giugno 2012, 9:49

Dora ha scritto: E che cosa dirà Hütter lunedì a Napoli dei dati presentati da Yukl?[/i][/size]
Che secondo lui è una reinfezione. Non gli possono rovinare il suo giocattolo, anche se non più nelle sue mani.



nordsud
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da nordsud » sabato 9 giugno 2012, 10:07

Dora ha scritto:
  • "Although the subject has had intermittent evidence for HIV persistence in some assays in some laboratories, the extremely low levels of virus which were detected, while pushing the limits of sensitivity and specificity, and the inability to match sequence with the subject’s pre-therapy virus make it impossible to conclude that the subject remains HIV infected."[/b]

Il soggetto ha avuto intermittente evidenza di persistenza dell HIV.. ma è IMPOSSIBILE CONCLUDERE CHE IL SOGGETTO E' HIV INFETTO ?
Ottimo. Ne sappiamo molto più di prima.



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » sabato 9 giugno 2012, 10:32

skydrake ha scritto:
Dora ha scritto: E che cosa dirà Hütter lunedì a Napoli dei dati presentati da Yukl?
Che secondo lui è una reinfezione. Non gli possono rovinare il suo giocattolo, anche se non più nelle sue mani.
Guarda, è da ieri che non riesco a non pensarci. Per me l'ipotesi di Lafeuillade è davvero difficile da mandare giù.
Avremmo un Timothy - molto acciaccato, come abbiamo visto anche pochi giorni fa - che lascia Berlino, torna a San Francisco e come prima cosa, con il suo sistema immunitario CCR5-/- che lo fa sentire invincibile, si dà al barebacking. Ed è così sfigato da beccarsi in un attimo un virus X4, che però non lo fa sieroconvertire.

Ti pare una ricostruzione che fila?!

Con che faccia Hütter ha parlato a Marsiglia come ha parlato?!

E ti pare che persone del calibro di Siliciano e degli altri che hanno contribuito al lavoro si rovinino la carriera mentendo così spudoratamente?!

Mentre sono d'accordo con Laf che mancano dati fondamentali, quali IN PRIMO LUOGO QUELLI SUL TROPISMO VIRALE e poi quelli sui marker infiammatori e sull'HIV nello sperma (e magari pure nei linfonodi), per me questa idea della reinfezione - almeno per come l'ha messa lui ieri sera e per i pochi dati che abbiamo in mano - non sta in piedi.

Come ho scritto nel thread sull'ICAR, spero che Hütter dopodomani parli chiaro e non si sottragga al confronto con dei colleghi, che mi auguro lo incalzeranno fino a buttarlo in mare, se è il caso. E comunque un articolo non potrà non uscire a breve.



Leon
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Leon » sabato 9 giugno 2012, 10:49

Dora ha scritto:The only case of a possible sterilizing HIV cure has been challenged today at the 2012 HIV resistance workshop: the patient, actually, could still be HIV infected!

Eveybody knows the story of the "Berlin patient" (see, in particular, several articles and an interview of him on this website).
As an American citizen he flew back to San Francisco 2 years ago after havin being "cured" in Berlin by Dr Hutter (first publication in the N Engl J Med in 2009, last one in Blood in December 2011).

But it came like a thunder this morning when Dr Steven Yukl presented his talk intitled "Challenges inherent in detecting HIV persistence during potentially curative interventions." [...]
Ho l'impressione che, incappando in questa comunicazione di Laf., tu sia capitata nel bel mezzo, se non addirittura di una faida, di una baruffa, e per giunta raccontata, oltre che con l'uso delle tipiche "estrapolazioni ad hoc", attraverso allusioni che risultano impossibili da cogliere per chi non ne conosca, come suggerisce l'autore stesso nel finale, le altre "puntate".

Insomma, gossip, ripicche e scazzi tra protagonisti di congressini costieri nordmediterranei quasi-concomitanti e concorrenti in cui proprio non vale la pena addentrarsi. Secondo me, l'unica è aspettare che esca 'sto abstract firmato da tanti nomi altisonanti e cercare di capirci qualcosa (magari con l'aiuto dei soliti Jules & Mark, che arrivano dappertutto).

Circa l'importanza del tema della relazione in sé (e prescindendo completamente dal caso del paziente tedesco, cui peraltro, titolo a parte, parrebbe invece interamente dedicata) - vale a dire "come stabilire se una potenziale cura sta facendo/ha fatto effetto oppure no" - in teoria è notevolissima, ma in pratica sono tutti (tranne Hütter e i suoi due epigoni di cui hai dato notizia ieri) talmente lontani da qualunque risultato in direzione "cura funzionale"/eradicazione che spaccare il capello in quattro, specie quando si ha a che fare con una baggianata imprevedibile come la medicina, è come minimo prematuro.

Piuttosto, sarà di enorme interesse vedere come andrà con 'sti due nuovi tizi (e, se scucissero le bocche, almeno nel caso di quello trapiantato in Olanda si potrebbe forse già un po' saperlo, considerato che Tim Brown il fenomeno "curioso" della viremia azzerata IN ASSENZA DI QUALUNQUE TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE l'ha manifestato IMMEDIATAMENTE dopo il trapianto, come pure da SUBITO il suo DNA provirale ha cominciato a calare SPONTANAMENTE, fino a sparire del tutto in capo a soli DUE MESI), perché questa è la classica situazione in cui uno più due fa mooolto più di tre.


P.S. Con riferimento all'altro post, la storia che le staminali del cordone presentassero minori problemi di compatibilità non l'avevo mai sentita prima; l'ho letta nell'articolo e l'ho presa per buona anche se, nel caso sia proprio così, non riesco nemmeno lontanamente a intuirne i motivi.



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » sabato 9 giugno 2012, 16:13

Leon ha scritto:Ho l'impressione che, incappando in questa comunicazione di Laf., tu sia capitata nel bel mezzo, se non addirittura di una faida, di una baruffa (…)
Stessa impressione. Forse Laf non è stato soddisfatto di come hanno funzionato le cose a Marsiglia. Fatto sta che certe sue ipotesi mi paiono delle rêveries di uno che si è addormentato in spiaggia.
O, almeno, continuerò a vederle così finché non arriveranno una valanga di critiche e obiezioni autorevoli al lavoro di Yukl, Siliciano, Hütter, Deeks & co e alle conclusioni che ne hanno tratto.
Non è un po’ strano, tenendo conto che alcuni scienziati-blogger sono dei grafomani, che da ieri NESSUN ALTRO abbia ascoltato quella relazione e abbia scritto qualcosa? O che a nessuno dei tanti ricercatori che frequentano il sito di Laf (in questo momento 444 letture del post) sia venuta voglia di lasciargli un commento? (*)


(*) Jules ha mandato in giro proprio in questo momento il link al post di Laf. Forse nelle prossime ore ci sarà qualche reazione:

Begin forwarded message:

From: HIV Reservoir & Eradication Portal
Date: June 8, 2012 3:43:49 PM EDT
To:
Subject: The Weird Story of the so Called "cures" Berlin Patient

http://www.hiv-reservoir.net/index.php/ ... tient.html

Piuttosto, sarà di enorme interesse vedere come andrà con 'sti due nuovi tizi (e, se scucissero le bocche, almeno in un caso si potrebbe forse già un po' saperlo, considerato che Tim Brown il fenomeno "curioso" del DNA provirale che scendeva SPONTANAMENTE l'ha manifestato SUBITO, e dopo soli DUE MESI non si è più riusciti a trovarne traccia), perché questa è la classica situazione in cui uno per tre fa mooolto più di tre.
Mah … che le bocche se le tengano ben cucite per mesi e mesi mi pare normale cautela, soprattutto tenendo conto che i primi tempi dopo il trapianto sono di per sé pieni di insidie.
Però mi piacerebbe almeno sapere chi siano gli olandesi che hanno fatto il trapianto due settimane fa e gli spagnoli che si accingono a farlo.
P.S. Con riferimento all'altro post, la storia che le staminali del cordone presentassero minori problemi di compatibilità non l'avevo mai sentita prima; l'ho letta nell'articolo e l'ho presa per buona anche se, nel caso sia proprio così, non riesco nemmeno lontanamente a intuirne i motivi.
Ieri ipotizzavo dipendesse dal fatto che il sistema immunitario del feto non è ancora completamente formato.
Ora, senza andare a leggere articoloni, ho cercato una spiegazione e ho trovato che le staminali prese dal sangue del cordone ombelicale sono biologicamente più giovani e “flessibili” di quelle adulte, prese da altre fonti quali il midollo, e presentano meno rischi di complicanze durante il trapianto.

Qui scopriamo qualcosa di più su questa “flessibilità”:
  • How Do Cord Blood Stem Cells Differ From Other Stem Cells?
    Cord blood cells hold advantages over other types of stem cells. Umbilical cord blood stem cells are considered the 'freshest' and 'youngest' stem cells available. They also avoid the ethical debate surrounding embryonic stem cells because cord blood cells do not involve the destruction of an embryo. In addition, cord blood stem cells hold an advantage over adult stem cells because they do not have the DNA mutations that the 'older' adult stem cells may have developed over time.
    Another benefit of cord blood stem cells relates to a condition called graft versus host disease (GVHD). This is actually a fairly common complication that arises following a transplant that is allogeneic. Allogeneic refers to a transplant involving cells from cord blood or perhaps another family member or an unrelated donor. The consequences of GVHD can be mild or fatal. Research has shown some positive findings, however, in that following a cord blood transplant, fewer patients suffer from GVHD than those who receive other transplants such as bone marrow. Those who do suffer from GVHD after receiving a cord blood transplant tend to have milder symptoms.
(Da http://www.explorestemcells.co.uk/cordb ... cells.html)

Ho trovato anche una breve review (Umbilical cord blood for allogeneic transplantation in children and adults) in cui si conferma che con le staminali prese dal cordone si ha una ripresa più rapida dal trapianto, con minore incidenza e severità di episodi di GvHD.

Inoltre, queste cellule sono destinate a vivere più a lungo delle staminali adulte e hanno maggiori probabilità di proliferazione.



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » domenica 10 giugno 2012, 6:41

Dora ha scritto:Non è un po’ strano, tenendo conto che alcuni scienziati-blogger sono dei grafomani, che da ieri NESSUN ALTRO abbia ascoltato quella relazione e abbia scritto qualcosa?
Lo sapevo che qualcuno oltre a noi si sarebbe arrabbiato con Lafeuillade!!
E questo qualcuno è il mio adorato Richard Jefferys, che ha scritto 'stanotte un post completamente in linea con le cose che dicevamo ieri (New Data on the Berlin Patient: Interpret with Caution) e, in più, ci regala l'abstract completo della presentazione di Yukl, di cui Lafeuillade aveva citato soltanto risultati e conclusioni.
Prima riporto l'abstract, poi traduco alcune considerazioni di Richard.


Challenges inherent in detecting HIV persistence during potentially curative interventions.

SA Yukl1, T Chun2, MC Strain3, J Siliciano4, E Eisele4, R Buckheit4, YC Ho4, JK Wong1, MP Busch5, G Hütter6, DD Richman3, RF Siliciano4, SG Deeks1

1University of California, San Francisco, San Francisco, CA 2National Institute of Health, Bethesda, MD 3Unversity of California, San Diego, San Diego, CA 4Johns Hopkins University, Baltimore, MD 5Blood Systems Research Institute, San Francisco, CA 6Institute of Transfusion Medicine and Immunology, University Heidelberg, Mannheim, Germany


Background. The size of the HIV reservoir during long-term effective antiretroviral therapy and in "elite" controllers is close to the limit of detecting using standard assays. This imposes challenges for the design and assessment of potentially curative interventions. We applied a series of measurements of HIV persistence to the study of the "Berlin Patient", who underwent a hematopoietic stem cell transplant from a donor who was homozygous for the CCR5 delta-32 deletion and who had exhibited clinical evidence of being cured. Our objectives were to (1) determine if HIV had been fully eradicated as a consequence of the transplant and (2) define the potential role of various reservoir measurements in cure research.

Methods. The subject underwent a series of intensive virologic and immunologic studies beginning approximately five years after this transplantation. Replication-competent virus was measured in two laboratories, and HIV DNA and RNA levels (from blood and rectal mucosa) were measured in several laboratories using different approaches.

Results. A large volume apheresis was performed and 9 billion PBMCs evaluated for the presence of replication-competent virus. All wells were negative for HIV p24, indicating that the frequency of replication-competent HIV was therefore estimated to less than one infected cell per 1.4 billion CD4+ T cells. A repeat experiment in a second laboratory confirmed these findings. Using a variety of assays and approaches, very low levels of HIV RNA were intermittently detected in plasma, although sequence analysis of these variants were different from each other and different from those present before the transplant. Digital PCR for HIV DNA was negative for 1 copy per 2 million cells with a 95% confidence limit of less than 1.9 copies per million cells. Collagenase-digested rectal biopsy-derived cells were positive for very low levels of HIV DNA but not RNA; no sequence for confirmatory studies could be obtained. HIV antibodies levels were low and declined over the course of approximately 18 months.

Conclusion. Although the subject has had intermittent evidence for HIV persistence in some assays in some laboratories, the extremely low levels of virus which were detected, while pushing the limits of sensitivity and specificity, and the inability to match sequence with the subject's pre-therapy virus make it impossible to conclude that the subject remains HIV infected.



Dal post di Richard Jefferys:
  • Yukl ha descritto molti esperimenti fatti da diversi laboratori indipendenti allo scopo di cercare in modo intensivo qualsiasi segno di residua infezione da HIV nel plasma, nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e in [campioni prelevati mediante] biopsie dall’intestino e dal fluido cerebrospinale. La natura di queste analisi è una prova della encomiabilissima disponibilità di Brown a sottoporsi a una serie di procedure sgradevoli al fine di promuovere la ricerca di una cura.

    NON È STATO TROVATO HIV INFETTIVO IN NESSUN CAMPIONE (COMPRESI I CAMPIONI COMPOSTI DA ENORMI NUMERI DI CELLULE).

    Nella maggior parte dei casi, non si è potuto trovare né RNA né DNA del virus, ma ci sono state delle eccezioni: una minoranza di campioni, analizzati da alcuni laboratori, sono risultati in modo intermittente positivi a bassissimi livelli di HIV RNA. Anche una frazione molto piccola di campioni prelevati dal retto è risultata positiva a livelli estremamente bassi di HIV DNA. I risultati del sequenziamento genetico non erano disponibili, ma l’abstract indica che i campioni positivi all’RNA non presentavano alcuna relazione fra di loro o con l’HIV originario (un risultato che può forse far ipotizzare una contaminazione della PCR).

    I livelli di anticorpi contro l’HIV hanno continuato a scendere durante i 18 mesi di follow-up, mentre i CD4 e i CD8 hanno raggiunto valori quasi normali.

    I ricercatori hanno detto chiaramente che, dal momento che i test sono stati utilizzati ai limiti della loro sensibilità e specificità, NON SI PUÒ E NON SI DOVREBBE CONCLUDERE DA QUESTI DATI CHE BROWN È ANCORA INFETTO.
    Anche se è possibile che sia presente del virus residuo e che Brown sia un caso di “cura funzionale” piuttosto che di completa eradicazione (o “cura sterilizzante”), serve altro lavoro per esplorare queste possibilità. Ma è molto più probabile che – come dichiarano gli autori dello studio – questi nuovi risultati siano solo una prova delle sfide tecnologiche associate alla ricerca di minuscole quantità di materiale genetico virale.

    Sfortunatamente, è fin troppo facile immaginare i media generalisti che raccolgono la notizia di questa presentazione e la interpretano in modo selvaggio (p.es. “L’uomo che si diceva essere guarito è ancora infetto!”).
    Alain Lafeuillade, che organizza il workshop biennale sulla Persistenza dell’HIV e gestisce il portale HIV-reservoir, in questo caso non è stato di aiuto perché ha scritto un post curiosamente fuorviante su questo studio, in cui suggerisce che l’interpretazione dei dati offerta dagli autori sia sbagliata e che Brown o non sia guarito o, in un’interpretazione ancora più bizzarra, che possa essersi reinfettato. L’evidenza non supporta nessuna delle due affermazioni.



Leon
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Leon » domenica 10 giugno 2012, 20:29

Dora ha scritto:Lo sapevo che qualcuno oltre a noi si sarebbe arrabbiato con Lafeuillade!!
E questo qualcuno è il mio adorato Richard Jefferys [...]
Il mio scorso messaggio era stato volutamente (e Dio solo sa con quanta fatica!) moderato, interlocutorio e divagante essenzialmente per un motivo: non sapevo quanto dell'abstract coprissero i virgolettati di Laf. Ora che l'abstract invece l'ho visto (grazie TAG, grazie Dora) e ho constatato che i virgolettati, ancorché a pezzi e bocconi, lo riportavano pressoché integralmente, il suddetto motivo viene a cadere.

Fuori dai denti: al "misleading post" di Laf non è affatto applicabile l'avverbio "bizarrely", utilizzato dal grande ma troppo buono Richard Jefferys di TAG, bensì la qualifica di BASSAMENTE TENDENZIOSO. E, aggiungerei, pure INGIUSTIFICATAMENTE, visto che, essendo il "metodo Hütter" in pratica inapplicabile su più che piccolissima scala per via dei giganteschi ostacoli che ormai conosciamo tutti a memoria, non può né potrà mai "fare concorrenza" alle molecoline (finora del tutto inefficaci) con cui giocherellano e giocherelleranno Laf e compari.

...Laf e compari che, almeno nei due casi individuali che conosco, con le loro vuote dichiarazioni di intenti (e che dimostrino un pochino di fantasia, come minimo: che una "soluzione" sarebbe stata trovata "entro dieci anni" - a partire da quando, per inciso??? - lo dicono tutti i maggiori cazzari dell'HIV/AIDS da un quarto di secolo!), con le loro confuse chiamate alle armi dei malati, con i loro congressini corsari o pied-noireschi pompati a più non posso e da cui poi esce meno di niente, non solo mi insospettiscono sempre di più, ma MI HANNO PROPRIO ROTTO I COGLIONI!

Tornando al caso specifico, delle "obiezioni" di Laf ne salvo una sola, anche se non nel senso che vorrebbe lui: perché, quando torturi un poveretto a forza di leucaferesi e biopsie, non gli fai fare anche una semplice sborratina e, giusto per scrupolo, vai a vedere che cosa c'è dentro?

Delle altre, invece, mi limito a segnalare una delle più demenziali, e cioè l'obiezione riguardante i marker infiammatori. Intendo che, anche se è verissimo (come ripeto anch'io da cent'anni) che sarebbe molto interessante sapere quanto di irrimediabile - appunto e per esempio in termini di marker infiammatori - ha combinato il virus in un paziente che è stato guarito (e, essendocene uno solo al mondo, la scelta è obbligata), la risposta non avrebbe il benché minimo valore probante in termini di cura/eradicazione o meno. ...O ai test diagnostici anticorpali, antigenici, molecolari e quant'altro, vogliamo sostituire dei nuovi "çaçaçaça-test" basati su un papocchio di marker infiammatori (che, tra l'altro, mi pare nessuno sappia bene nemmeno quali siano e quanto realmente contino)?

Conclusione. Se, prima di questa storia, il "massimo" non lo mettevo, adesso dico: *MASSIMO* OCCHIO ALLA CRICCA DI "HIV RESERVOIR"!



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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » domenica 10 giugno 2012, 21:08

Leon ha scritto:al "misleading post" di Laf non è affatto applicabile l'avverbio "bizarrely", utilizzato dal grande ma troppo buono Richard Jefferys di TAG, bensì la qualifica di BASSAMENTE TENDENZIOSO. E, aggiungerei, pure INGIUSTIFICATAMENTE, visto che, essendo il "metodo Hütter" in pratica inapplicabile su più che piccolissima scala per via dei giganteschi ostacoli che ormai conosciamo tutti a memoria, non può né potrà mai "fare concorrenza" alle molecoline (finora del tutto inefficaci) con cui giocherellano e giocherelleranno Laf e compari.
C’è una cosa del post di Lafeuillade che vorrei farti notare, perché invece forse la “concorrenza” c’è e passa completamente sopra la testa di Timothy e il lavoro di Yukl e colleghi su di lui: hai visto con che acidità ricorda che Deeks al CROI non avrebbe menzionato la variabilità dei test mentre, per sostenere gli effetti anti-latenza del Disulfiram, si basava su dei blip minuscoli?
La concorrenza è fra due dei compari-nemici (SAHA e auranofin) vs Siliciano & co. Non so bene dove si ponga Lafeuillade in questa contesa, ma la più *bizzarra* delle sue obiezioni - subito dopo quella della reinfezione, che è talmente *bizzarra* che forse definirla rêverie non fa giustizia alla sua *bizzarria* - a me pare proprio il rifiutare una spiegazione ragionevole come quella che i test sono stati stirati all'estremo limite delle loro possibilità (BTW, il secondo obiettivo del lavoro era giustappunto capire fino a dove si arriva con gli strumenti di misurazione disponibili).
delle "obiezioni" di Laf ne salvo una sola (…)
Delle altre, invece, mi limito a segnalare una delle più demenziali, e cioè l'obiezione riguardante i marker infiammatori.
Non sono d’accordo: conoscere lo stato di Timothy anche da questo punto di vista credo serva come confronto con la situazione pre-trapianto, anche se probabilmente i marker infiammatori (hai ragione sul "quali?") sono l’aspetto meno importante di tutta la storia. D’altra parte, sappiamo che CD4 e CD8 sono quasi normalizzati (di numero, almeno); si può ben pensare che molti dei marker che segnalano infiammazione si stiano sistemando. Quando una leucemia va in remissione dopo il trapianto, i marker infiammatori si normalizzano. Perché non dovrebbe succedere la stessa cosa, una volta "guariti" la leucemia e l'infezione, considerato che l'HIV - se pur ne rimane - non è capace di replicazione e, quindi, di attivazione e di infiammazione non ne crea? (E infatti gli anticorpi sono spariti al punto di farlo sierorevertire.)

Ma – ed è quel che più conta – sappiamo che i dati presentati da Yukl sono incompleti, per esempio perché non ci sono ancora quelli del sequenziamento genetico.
Mi sembra probabile che, quando uscirà l’articolo, a molte di queste domande qualche risposta verrà data.



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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » lunedì 11 giugno 2012, 7:25

LEON, vieni con me a Washington la settimana prossima?
Guarda chi ci ritroviamo tutti insieme alla riunione organizzata da amfAR!
Immagine

Immagine

Da http://www.amfar.org/uploadedFiles/_amf ... -final.pdf



Dora
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Re: [SUCCESSI] Il paziente tedesco II

Messaggio da Dora » lunedì 11 giugno 2012, 9:33

Richard Jefferys ha scritto:Sfortunatamente, è fin troppo facile immaginare i media generalisti che raccolgono la notizia di questa presentazione e la interpretano in modo selvaggio (p.es. “L’uomo che si diceva essere guarito è ancora infetto!”).
Proprio come temeva Richard, i pûssòns hanno cominciato subito a darsi da fare nel diffondere le *bizzarre* ipotesi di Lafeuillade, senza neppure l'ombra di un dubbio, di una critica, di un sospetto che si tratti di scempiaggini; anzi, peggiorate da dichiarazioni quali "On ne peut donc pas conclure si c'est le VIH initial qui est toujour resté présent à tres faibles quantités, et qui à évolué, ou si ce sont des nouvelles souches acquises lors de raports non protégés. Ce qui est sûr [sûr :?: :shock: ], c'est qui la science a fabriqué une chimère qui est séronégative mais porte toujour le VIH, un cas qui reste unique au mond". Aggiungono perfino che al momento non si sa se il paziente sia in grado di trasmettere il virus.
E per di più da fonti mediche in qualche modo "ufficiali" e non attraverso blog (http://www.santenews.eu/2012/06/11/coup ... de-berlin/).
Credo non ci vorrà molto perché arrivi qualche articolaccio di giornale. :evil:



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