Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » giovedì 9 maggio 2019, 8:39

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CURA FUNZIONALE DI DUE MACACHI SU QUATTRO CON IL TRIOSSIDO D'ARSENICO - uno studio proof of concept


La pubblicazione su Advanced Science di un bel lavoro di ricercatori dei Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health guidati da Ling Chen, che è anche membro della Accademia delle Scienze Cinese, ci permette di parlare di triossido di arsenico in funzione anti-latenza: Arsenic trioxide impacts viral latency and delays viral rebound after termination of ART in chronically SIV infected macaques.

È una ricerca complessa, che si è svolta in fasi diverse - progressivamente dai modelli cellulari di latenza a cellule prelevate da macachi con SIV e esseri umani con HIV, fino a un test direttamente sui macachi - e ne vedremo in breve i diversi passaggi. Ma prima: che cos'è il triossido d'arsenico e perché lo si è usato come sostanza anti-latenza?
Il triossido d'arsenico (o ossido arsenioso) è la versione buona dell'arsenico: se l'arsenico (As) è un potente veleno, con una lunghissima storia come strumento di intrighi e delitti - come dimenticare Mitridate e, per giungere a tempi a noi più vicini, i 600 mariti noiosi fatti passare a miglior vita nel XVII secolo dall'Acqua Tofana? -

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il suo triossido (As2O3) può essere usato come farmaco. E lo è nella medicina cinese a partire dal I secolo e.v., dove è chiamato Pi Shuang - 砒霜 ed è usato per trattare una pletora di malattie che vanno dalla scrofola alla malaria alla sifilide, fino all'asma con flegma freddo.

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Ma lo è anche nella medicina scientifica, da una ventina d'anni almeno. È usato infatti per trattare in particolare due forme di cancro: l'epatocarcinoma e la leucemia promielocitica (nome commerciale: Trisenox®).

Chi ha seguito negli anni le ricerche di Andrea Savarino ricorderà forse un post di un paio d'anni fa:

IAS 2017 - OSTACOLARE LA FORMAZIONE DEL RESERVOIR LATENTE MEDIANTE BUTIONINA SULFOSSIMINA. APPROFONDIMENTI SUL LATO BUONO DELLO STRESS OSSIDATIVO.

Vi raccontavo di una ricerca presentata a IAS 2017 da Iart Shytaj, che costituiva il proseguimento di un brevetto del 2009 di Savarino e Lusic, che era stato seguito da un importante lavoro del 2013 di Mauro Giacca e Marina Lusic. Qui si era utilizzato il triossido d'arsenico per degradare una proteina implicata nella latenza di HIV, la PML (promyelocytic leukemia protein). Questa proteina è la componente principale dei corpi nucleari, delle strutture che si trovano nel nucleo dei CD4 memoria quiescenti e, attaccandola con il triossido d'arsenico, Lusic aveva dimostrato che si favoriva la riattivazione della trascrizione del virus.
Nel poster che avevano presentato a Parigi, Savarino, Shytaj e Lusic avevano investigato la capacità del triossido d'arsenico di generare stress ossidativo per impedire al virus di andare in latenza e così formare quei reservoir che costituiscono l'ostacolo principale a una cura dell'infezione da HIV.

Non ho citato questi lavori a caso, perché costituiscono la base su cui i ricercatori cinesi hanno impostato la ricerca di cui parliamo oggi.
Seguiamo il loro ragionamento.

Sappiamo che il triossido d'arsenico può attivare diversi meccanismi di segnalazione e stimolare alcuni fattori che sono critici nella trascrizione di HIV (PML-NB [promyelocytic leukemia nuclear body], come abbiamo visto, ma anche altri fattori di trascrizione che ci capita spesso di vedere nei post sulla ricerca di una cura: PKC, NF-kB e altri). E sappiamo che in modelli cellulari di latenza è riuscito a indurre l'attivazione di HIV latente.
Sappiamo anche che, sempre in modelli cellulari, può agire in sinergia con altre sostanze anti-latenza, per esempio HDACi come l'acido valproico e il vorinostat, o modulatori della protein-chinasi C come la briostatina-1.
Non sappiamo però se il triossido d'arsenico è in grado di attaccare in vivo il reservoir di SIV/HIV.

Per prima cosa, Ling Chen e colleghi hanno quindi riconfermato che il triossido d'arsenico riesce a riattivare il provirus latente sia in cellule J-Lat, sia in CD4 quiescenti prelevati a macachi con infezione da SIVmac239 e in uomini con infezione da HIV-1 controllate mediante antiretrovirali. E che funziona riattivando la trascrizione virale a concentrazioni micromolari senza effetti citotossici significativi (sotto i 20 μM, perché a dosaggi superiori i danni alle cellule divenivano evidenti).
Poi hanno indagato gli effetti del triossido d'arsenico sull'attivazione, proliferazione e infiammazione dei linfociti T, prelevando le cellule PBMC ai macachi, mettendole a contatto con concentrazioni diverse del farmaco per 24 ore e fino a 5 giorni e facendo un confronto con quanto accadeva trattando le cellule con PMA e ionomicina (come sempre si fa quando si vogliono attivare in massa le cellule e ci si augura che, invece, il composto studiato non lo faccia).
Anche in questo caso, risultati estremamente incoraggianti: con l'arsenico a 12,5 μM, nessun aumento significativo di marker di attivazione come CD25, CD69, HLA-DR, né sui CD4, né sui CD8. Neppure aumenti della proliferazione.
Anche sul fronte infiammatorio le cose sono andate bene: niente aumenti dei livelli di citochine come IL-1β, IL‐6, IL‐8 e IFN‐γ, mentre si sono avuti aumenti del TNF‐α solo a concentrazioni più alte del farmaco, che potrebbero dipendere dal fatto che il triossido d'arsenico ha indotto apoptosi cellulare. Quando poi le cellule sono state stimolate con lipopolisaccaride per far loro produrre IL-1β, IL‐6, IL‐8 e IFN‐γ, si è visto che il triossido d'arsenico sopprimeva la produzione di citochine infiammatorie stimolata dall'LPS.
Insomma, ottime notizie su tutti i fronti: IL TRIOSSIDO D'ARSENICO È IN GRADO DI RIATTIVARE I PROVIRUS LATENTI SENZA SCATENARE QUELLA ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T E QUELLE RISPOSTE INFIAMMATORIE CHE RISCHIANO DI VANIFICARE OGNI TENTATIVO DI SVUOTARE IL RESERVOIR.

A quel punto Ling Chen e colleghi erano pronti a testare gli effetti terapeutici del triossido d'arsenico in vivo.

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Hanno quindi preso 8 macachi rhesus cinesi con infezione cronica da SIVmac239 controllata da 5 anni da tenofovir e emtricitabina, simili per viremia, peso ed età, e li hanno divisi in 2 gruppi: a 4 hanno continuato a dare solo la cART, mentre ad altri 4 hanno somministrato anche iniezioni intravena di Naweiya, la versione cinese del Trisenox usato da noi. Il dosaggio somministrato ai macachi è stato lo stesso che si usa per curare la leucemia promielocitica negli esseri umani (0,16 mg/kg).
Quando tutti i trattamenti sono stati sospesi, nei 4 macachi trattati solo con cART si è avuto il rebound delle viremie nei tempi attesi (media di 22 giorni). Invece, nei macachi trattati anche con triossido d'arsenico il rebound è stato notevolmente ritardato. Così notevolmente che in 2 scimmie proprio non c'è stato - almeno per gli 80 giorni di durata del follow up, che non sono ovviamente un tempo infinito, ma comunque ragguardevole, soprattutto trattandosi di scimmie (cfr la fig. 4B qui sotto).

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Non ci sono stati blip significativi nelle viremie. Ciò nondimeno, è stato possibile misurare delle diminuzioni del DNA provirale nei CD4 dei macachi trattati con l'arsenico, cosa che invece non si è verificata nei macachi trattati con la sola cART. Nei primi, inoltre, si è osservata una ricostituzione immunitaria che nei secondi non c'è stata.
Tutto questo permette quindi di ipotizzare che il triossido d'arsenico sia in grado di ridurre in vivo il reservoir latente di SIV/HIV.

I ricercatori cinesi non si sono fermati a questo, perché hanno anche indagato il presunto meccanismo di azione del triossido d'arsenico sul reservoir e sono giunti alla conclusione che si tratta della capacità di questo farmaco di sotto-regolare l'espressione del recettore CD4 e del co-recettore CCR5 sui linfociti T CD4. Questi sono recettori critici per il virus, perché costituiscono le "porte" attraverso cui si attacca alle cellule e penetra nel loro interno. Sotto-regolando la loro espressione, il triossido d'arsenico rende difficile, se non impossibile, al virus riattivato dalla latenza trovare nuove cellule da infettare.

Ling Chen e colleghi hanno infine dimostrato che il triossido d'arsenico aumenta le risposte anti-SIV specifiche che favoriscono l'eliminazione delle cellule infette.

Quindi, mettendo insieme tutti questi risultati, ABBIAMO UN FARMACO CHE, IN COMBINAZIONE CON LA cART, STIMOLA LA PRODUZIONE DI VIRUS LATENTE, REGOLA LA RISPOSTA IMMUNE VIRUS-SPECIFICA, SOTTO-REGOLA I RECETTORI CHE PERMETTONO AL VIRUS DI AGGREDIRE LE CELLULE. E TUTTO QUESTO LO FA SENZA UNA ATTIVAZIONE SISTEMICA DEI LINFOCITI T CHE VANIFICHEREBBE TUTTO IL LAVORO E A DOSAGGI TERAPEUTICI CHE NON HANNO DEVASTANTI EFFETTI CITOTOSSICI.

Un lavoro uscito su Blood nel 2009 racconta di una persona con HIV che ha sviluppato una leucemia promielocitica refrattaria ad altre chemioterapie ed è stata mandata in remissione completa mediante trattamento con triossido d'arsenico.

Direi che ci sono abbastanza ragioni per sperare che il triossido d'arsenico arrivi ad essere sperimentato in un trial clinico su persone con HIV ben controllato dalla cART.

Ieri ho chiesto ad Andrea Savarino se c'è la possibilità che questo trial lo faccia lui. Pare di sì. Spero quindi al più presto di poter aggiornare questo thread.



skydrake
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da skydrake » venerdì 10 maggio 2019, 13:18

ABBIAMO UN FARMACO CHE, IN COMBINAZIONE CON LA cART, STIMOLA LA PRODUZIONE DI VIRUS LATENTE, REGOLA LA RISPOSTA IMMUNE VIRUS-SPECIFICA, SOTTO-REGOLA I RECETTORI CHE PERMETTONO AL VIRUS DI AGGREDIRE LE CELLULE. E TUTTO QUESTO LO FA SENZA UNA ATTIVAZIONE SISTEMICA DEI LINFOCITI T CHE VANIFICHEREBBE TUTTO IL LAVORO E A DOSAGGI TERAPEUTICI CHE NON HANNO DEVASTANTI EFFETTI CITOTOSSICI.
Dove sta l'inghippo questa volta?
In questi quasi 10 anni con cui convivo con il mio ospite, tutte le volte che ho letto di notizie "troppo belle" come queste poi è sbucato l'inghippo...



Dora
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » venerdì 10 maggio 2019, 13:56

skydrake ha scritto:
venerdì 10 maggio 2019, 13:18
Dove sta l'inghippo questa volta?
In questi quasi 10 anni con cui convivo con il mio ospite, tutte le volte che ho letto di notizie "troppo belle" come queste poi è sbucato l'inghippo...
Lo sai anche tu dove sta l'inghippo: sta nei due macachi. Solo due e solo macachi. Per questo serve che si faccia un trial clinico.



Dora
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » mercoledì 15 maggio 2019, 6:36

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ARSENICO E VECCHIE RICETTE

Pensavo che all'ISS avrebbero gioito per i due macachi cinesi funzionalmente curati con l'arsenico: arriva una ricerca che conferma l'intuizione alla base di un brevetto che è nelle loro mani da una decina d'anni e pensavo proprio che avrebbero fatto un comunicato stampa - magari anche un po' ruffiano come sanno fare loro - per farsi belli e dire "vedete come siamo bravi? I ricercatori di Guangzhou dicono che eravamo sulla strada giusta e adesso su quella strada ci torniamo anche noi".
Invece no, sul fronte della ricerca di una cura di HIV all'ISS tacciono. Non hanno taciuto davanti all'ultimo articolo che il vaccino Tat si è comprato da Frontiers - e sa soltanto il cielo quanto avrebbero invece dovuto mantenere un profilo bassissimo. Tacciono davanti a due macachi funzionalmente curati dall'SIV con una ricetta che è in loro possesso da anni.

In compenso partecipano a una straordinaria iniziativa del ministro Grillo volta a cambiare la ricetta tradizionale della pasta alla carbonara.
In effetti, è pesantuccia e poco si adatta a contrastare l'epidemia di obesità che affligge il nostro tempo.
Bravi! Per la linea, sempre in prima linea!

All'epidemia di HIV/AIDS ci pensiamo un'altra volta.



Dora
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » domenica 19 maggio 2019, 20:30

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I ricercatori del Guangzhou Institute stanno programmando un trial clinico sul triossido d'arsenico in persone con HIV controllato da cART.
Ne aveva parlato un giornalista locale, ma ora abbiamo la conferma da un comunicato stampa della Accademia delle Scienze Cinese. Pare che stiano per iniziare il reclutamento dei volontari.

Speriamo che iscrivano il trial in ClinicalTrials.gov (ma mi sa che è speranza vana) e diano degli aggiornamenti in inglese, perché se tutto resta scritto in cinese seguire la sperimentazione sarà molto difficile.



Dora
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » sabato 8 giugno 2019, 5:39

Ieri è uscito un articolo sulla ricerca sul triossido d'arsenico, che mi pare ammirevole per alcune ragioni:
  • - è scritto in modo molto semplice, ma questa semplicità non va a scapito della correttezza e completezza della narrazione
    - inserisce la ricerca nel contesto della ricerca di una cura di HIV, spiegando in alcuni box perché questa cura pare così elusiva e quali sono stati i successi di questi anni
    - ascolta la voce sia di ricercatori esperti anche se non direttamente coinvolti, sia di attivisti attenti alla scienza, e questo permette di evitare la creazione nefasta di hype attorno a un risultato che, è vero, è particolarmente interessante, ma arriva da una ricerca ancora in fase pre-clinica e dovrà essere confermato da studi clinici di fasi diverse di complessità
Ma la cosa forse più ammirevole e che più mi ha colpito dell'articolo di cui ora fornirò titolo e link è il fatto che è stato pubblicato su un tabloid, uno di quei giornalacci cui siamo soliti dare zero fiducia - solo che si tratta non del famigerato Telegraph, che ci ha abituati a orrori di ogni genere e ogni volta che scrive di HIV scrive bestialità, ma del Daily Mail, che ad esempio ha seguito benissimo le ultime fasi della truffa del GcMAF, quelle processuali.

E ora basta con la suspence e godetevi questo bell'articolo di Stephen Matthews, Health Editor per Mailonline:



giupedrog
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da giupedrog » sabato 8 giugno 2019, 23:06

Grazie Dora
ho letto l' articolo e fa ben sperare



Dora
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » venerdì 14 giugno 2019, 5:45

Dora ha scritto:
domenica 19 maggio 2019, 20:30
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I ricercatori del Guangzhou Institute stanno programmando un trial clinico sul triossido d'arsenico in persone con HIV controllato da cART.
Ne aveva parlato un giornalista locale, ma ora abbiamo la conferma da un comunicato stampa della Accademia delle Scienze Cinese. Pare che stiano per iniziare il reclutamento dei volontari.

Speriamo che iscrivano il trial in ClinicalTrials.gov (ma mi sa che è speranza vana) e diano degli aggiornamenti in inglese, perché se tutto resta scritto in cinese seguire la sperimentazione sarà molto difficile.
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E sì! La mia speranza è stata esaudita: iscritto il 10 giugno in ClinicalTrials.gov

The Effect of Arsenic Trioxide on Eliminating HIV-1 Reservoir Combined With cART

Sponsorizzato dal Guangzhou 8th People's Hospital e in collaborazione con la Health Chinese Academy of Sciences (questo è un aspetto fondamentale, che dà peso e spero serietà alla sperimentazione), sta già reclutando i partecipanti un trial di fase I "per valutare sicurezza ed efficacia del triossido d'arsenico in combinazione con cART per eliminare il reservoir di HIV".

20 i partecipanti previsti dal protocollo, randomizzati, ma in aperto, e con un braccio di controllo che include persone con HIV e trattate solo con cART.
Chi sarà trattato con il triossido d'arsenico, insieme alla cART, riceverà per infusione lo stesso dosaggio che si dà per trattare la leucemia promielocitica e che è stato dato alle scimmie: 0,16 mg/kg al giorno (non più di 10 mg al giorno) per un periodo che va da 2 a 4 settimane.
Dovranno tutti avere raggiunto VL irrilevabile nel sangue (HIV RNA <50 cp/ml) e più di 350 CD4 dopo almeno un anno di terapia, senza infezioni attive da HCV o HBV e senza infezioni opportunistiche.

Obiettivo principale: incidenza di eventi avversi dipendenti dalla combinazione di triossido d'arsenico e antiretrovirali.
Obiettivi secondari: valutazione del reservoir di HIV nel sangue e di parametri immunologici (CD4, CD8, loro attivazione - un po' meno di sintesi, la prossima volta, please!!).

Non è prevista una interruzione della cART, ma immagino che un'estensione del protocollo sia sempre possibile, in caso i dati sul reservoir possano far pensare che qualcosa si sia mosso.

Fine prevista dello studio: dicembre 2020 e dicembre 2021.

Finalmente una sperimentazione su qualcosa di davvero nuovo, che non sia il solito vorinostat o un bNAb ...



uffa2
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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da uffa2 » venerdì 14 giugno 2019, 9:24

Vanno come treni, davvero.
Di solito, in tutti questi posti qui la ricerca lascia molti dubbi, soprattutto etici, che qui però non hanno molto spazio trattandosi di un farmaco più che noto, in questo caso direi che c’è solo da fare il tifo.

A margine: questo è quello che succede quando un ricercatore che ha una buona idea è sostenuto da un'istituzione che ha dei soldi: proprio come in Italia, dove i ricercatori con le buone idee vengono prese a calci in culo e i soldi si infognano nelle paludi pontine…


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Re: Triossido di arsenico: un nuovo farmaco anti-latenza per cura funzionale

Messaggio da Dora » venerdì 14 giugno 2019, 10:55

uffa2 ha scritto:
venerdì 14 giugno 2019, 9:24
A margine: questo è quello che succede quando un ricercatore che ha una buona idea è sostenuto da un'istituzione che ha dei soldi: proprio come in Italia, dove i ricercatori con le buone idee vengono prese a calci in culo e i soldi si infognano nelle paludi pontine…
E dove i brevetti vengono lasciati ad ammuffire, mentre ci si gingilla con il Trigno M o la ricetta della carbonara. Queste sono le priorità, caro Uffa: clickbait e fuffa. È bene saperlo e non farsi troppe illusioni.



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