Poiché molti degli argomenti affrontati sono stati discussi nel thread Quali interventi contro l’attivazione immunitaria cronica?, a quello vi rimando per gli approfondimenti.
INFLAMMATION: TAMING THE FLAMES
Sereti ha esordito cominciando dalla fine: nelle persone con HIV l'infiammazione è connessa alla mortalità e a malattie non trasmissibili, ed è intrecciata con la coagulopatia e la fibrosi dei tessuti. Come obiettivo terapeutico l'infiammazione è difficile, perché il sistema immunitario è complesso e può essere necessario individualizzare gli interventi. La ricerca potrebbe però essere aiutata sia dagli studi sulla patogenesi, sia da quelli che hanno come obiettivo le popolazioni ad alto rischio. Una strategia per gestire l'infiammazione dovrebbe concentrarsi su tre punti: 1) diagnosi quanto più possibile precoce e regimi antiretrovirali migliori possibili; 2) trattamento aggressivo delle comorbilità; 3) qualunque cosa possa essere aggiunta dovrebbe essere semplice, sicura, scalabile e sostenibile.
L'infiammazione è nota e studiata fin dall'antichità: da Celsio, che nel I secolo e.v. descrisse arrossamento, calore, edema e dolore, a Galeno, che introdusse il quindo sintomo dell'infiammazione, cioè la perdita di funzionalità, per arrivare al 18° secolo, con Gaubius, che ha collegato l'infiammazione con una "disposizione alla coagulazione". Poi nell'800 sono stati studiati gli aspetti vascolari della risposta infiammatoria acuta, per arrivare al '900 e al ruolo protettivo dei fagociti e ai mediatori dell'infiammazione.
Per capire l'infiammazione, bisogna partire dai fondamentali: i meccanismi infiammatori sono un'ottima risposta adattativa, perché ci sono cose che il sistema immunitario sente, gli induttori (infezioni, danno tissutale, etc) e contro questi scatena una risposta, che può venire sia dal sistema immunitario innato, sia da quello adattivo. Vengono prodotti dei mediatori (chemochine, citochine), che attraggono altre cellule verso il tessuto infiammato segnalando il pericolo. C'è una infiammazione acuta e ce n'è una cronica: è prevalentemente questa seconda a interessare le persone con HIV, e può essere indotta da microbi o da danni dei tessuti. C'è poi la para-infiammazione, che ha a che fare con lo stress e tessuto mal funzionante quando l'infiammazione non è risolta. E c'è anche uno degli aspetti meno studiati dell'infiammazione: le risposte infiammatorie hanno degli ovvi effetti positivi, che talvolta sono contrastati da effetti dannosi e da risposte mal adattative, che hanno effetti metabolici, ad esempio l'aterosclerosi: qui il sistema immunitario reagisce senza dare alcun reale effetto positivo.
Le caratteristiche principali dell'infiammazione nell'infezione da HIV sono 1) attivazione dei CD8 indipendentemente associata con la mortalità in era pre-ART; 2) infiammazione associata con la progressione della malattia anche in fase di pre-sieroconversione o di infezione primaria; 3) infiammazione più alta in persone che non raggiungono alti livelli di CD4; 4) marker di infiammazione e coagulazione predittori indipendenti di mortalità e di malattie non trasmissibili in persone in terapia antiretrovirale; 5) possibilità che l'infiammazione abbia influenza sul virus, in relazione sia alla sua replicazione, sia alla sua compartimentalizzazione.
Le due slide seguenti mostrano i principali marker infiammatori connessi alla mortalità e alle malattie non trasmissibili, a indicazione del fatto che l'infiammazione è alla radice di molti dei problemi che le persone con HIV affrontano oggi:
Molti dei problemi sono tipici dell'invecchiamento e, grazie al successo della cART, la popolazione con HIV sta invecchiando, ormai anche nei Paesi meno ricchi.
Anche il genere è divenuto oggetto di studio in questi ultimi anni, grazie al fatto che anche le donne con più di 50 anni sono molto aumentate nella popolazione con HIV.
Le differenze fra generi relative all'infiammazione si pongono a tutti i livelli (e infatti c'è almeno una sessione del CROI dedicata specificamente alle donne).
La proporzione delle persone che invecchiano sta aumentando e questo porta anche a un aumento di proporzione delle comorbilità: l'aumento della somministrazione contemporanea di farmaci per patologie diverse è un altra delle questioni che interagiscono con l'infiammazione e con gli interventi volti ad abbassarla. Anche l'obesità sta aumentando e naturalmente questo ha molto a che vedere con l'infiammazione.
Come funzionano i meccanismi dell'infiammazione nell'infezione da HIV cronica e trattata con la cART? È un'interazione complessa fra gli induttori (il virus stesso, altre infezioni croniche virali e batteriche, cellule morenti), il danno dei tessuti, i sensori, i mediatori, che possono essere pro- e anti-infiammatori, le co-morbilità. C'è poi un componente dell'infiammazione che non è ancora stato studiato a fondo: una insufficiente risoluzione, che coinvolge i linfociti Treg e i macrofagi dei tessuti.
Interagiscono quindi la genetica dell'ospite, l'età, il genere, il sottotipo di virus, le co-infezioni, il microbioma, la dieta e lo stile di vita. Tutto questo rende particolarmente complesso qualunque intervento terapeutico.
Utilizzando la metafora dell'albero cara a Peter Hunt - cfr. il post ACCHIAPPA LA TALPA! Aggiornamento sugli interventi clinici contro l'attivazione immunitaria/infiammazione e sui marker contro i quali tentare interventi terapeutici - un intervento contro l'infiammazione può essere diretto contro le foglie, i rami, il tronco o le radici del processo infiammatorio: quanto più dalle radici va verso gli estremi delle foglie, tanto più rischia di essere superficiale e tanto meno è probabile sia efficace.
È utile dunque pensare a un albero in orizzontale, che deve essere considerato nel suo complesso.
Prima di arrivare agli interventi durante l'infezione cronica, Sereti introduce la questione della IRIS, degli effetti che la ricostituzione immunitaria in persone che cominciano la cART con il sistema immunitario già molto compromesso può avere sia sul virus sia sugli organi. Elenca una serie di presentazioni relative alla tubercolosi e alle infezioni del sistema nervoso centrale.
Passa poi a discutere gli "induttori" dell'infiammazione. Sappiamo che il livello dell'infiammazione prima dell'inizio della cART determina il livello dell'infiammazione durante la cART.
Sappiamo che quanto prima si inizia la cART, quanto più alto il livello dei CD4, tanto minore è l'infiammazione.
Sappiamo che l'inizio della cART in fase acuta può normalizzare alcuni marker infiammatori, mentre su altri non ha influenza. E, nonostante il ruolo accertato del virus sull'infiammazione, sappiamo che aumentare il numero degli antiretrovirali (intensificare la cART) non riduce ulteriormente i livelli dell'infiammazione. Questo probabilmente dipende dal fatto che la maggior parte del virus residuo nelle persone in terapia è difettivo.
Esiste però una frazione di provirus che, pur essendo difettivi e dunque non in grado di reinnescare cicli di infezione, sono comunque capaci di trascriversi e produrre delle proteine virali: questi provirus sono biologicamente attivi e dunque possono contribuire all'attivazione immunitaria.
Una domanda molto interessante posta dalla strategia contraria allo "shock and kill" del "block and lock" è se il silenziamento del virus possa diminuire l'infiammazione.
La concomitante infezione con citomegalovirus ha un ruolo rilevante sull'infiammazione nella malattia da HIV: è legato all'attivazione immunitaria, a problemi cardiovascolari e della coagulazione. Il trattamento del CMV mediante valganciclovir diminuisce l'attivazione dei CD8 negli immunologic non responders e abbassa in modo significativo i livelli dei marker infiammatori. Un lavoro portato a questo CROI mostra una protezione sia a livello cardiovascolare, sia nella prevenzione del diabete. Il valganciclovir ha però delle tossicità.
Il ruolo della mucosa intestinale nell'infezione da HIV è molto studiato, ma ancora non del tutto compreso. Soprattutto, i vari tentativi di intervento terapeutico fatti finora non hanno portato a molto. Ultimamente l'attenzione si è rivolta al microbioma e alla disbiosi, ma anche gli studi sui probiotici fino ad ora sono stati piuttosto deludenti.
Già agli inizi dell'epidemia si era capito che l'infiammazione indotta da HIV causa fibrosi dei tessuti. Oggi sappiamo che la fibrosi inizia presto e colpisce diversi organi. In particolare, la fibrosi dei linfonodi si associa a una perdita di linfociti T naive e a scarsa ricostituzione immunitaria. In modelli animali anticorpi anti-TNF riducono i livelli di fibrosi, mentre uno studio su un più specifico farmaco anti-fibrotico, il pirfenidone, verrà presentato a questo CROI.
Sereti passa poi a considerare i "sensori" e i "mediatori" dell'infiammazione.
L'immunità adattiva è particolarmente responsiva all'azione degli induttori infettivi. Le cellule mieloidi, e i monociti in particolare, rispondono soprattutto ai danni dei tessuti e mettono in correlazione coagulopatie e infiammazione. Bisogna quindi fare attenzione, se si interviene farmacologicamente, a non innescare circoli viziosi che portino ad aumentare coagulopatia e infiammazione, invece che diminuirle.
Sereti segnala dunque alcuni lavori su interventi farmacologici e immunomodulanti che verranno presentati al CROI:
Venendo ai problemi dei tessuti, e in particolare a quelli della vascolarizzazione, Sereti ricorda come sia ormai tempo di riconoscere che l'infezione da HIV costituisce di per sé un serio rischio cardiovascolare.
Un trial molto ampio e importante ha studiato l'interleuchina (IL)-1-β, che è prodotta dall'inflammasoma, un componente complesso del sistema immunitario scatenato - proprio come la risposta immunitaria - da infezioni, ferite, etc.
Questo studio sul canakinumab in persone con CVD ha portato a una diminuzione degli eventi cardiaci e della morte per cancro. Ma a un aumento della morte per infezione e sepsi. Abbassare i livelli di IL-6, però, ha comportato dei benefici.
Uno studio pilota in persone con HIV ha mostrato effetti simili su CRP e IL-6, con una riduzione significativa dei marker infiammatori. Uno studio più ampio è in corso.
La questione della semplicità e scalabilità degli interventi contro l'infiammazione: un trial sull'aspirina non ha dato buoni risultati.
È andata meglio con le statine: si sono viste diminuzioni dei marker infiammatori e delle placche aterosclerotiche.
Lo stato dell'arte della ricerca su come colpire l'infiammazione è sintetizzato dalla slide seguente. Con il caveat di stare attenti a effetti inattesi e indesiderati, che si possono verificare quando si interviene sul sistema immunitario.
Peter Hunt ama usare l'analogia dell'ACCHIAPPA LA TALPA!. Sereti invece preferisce l'analogia dell'Idra dalle molte teste.
Capire "la talpa" o "l'Idra" è complicato. Basta vedere questo singolo meccanismo di segnalazione di un'unica citochina e moltiplicarlo per il numero delle citochine per capire quanto è complicato:
Se però molte sono le radici, uno è il target principale: il target è il virus. È lì che dobbiamo concentrare l'attenzione.
Ecco dunque che la strada è segnata: diagnosticare presto e iniziare subito la cART, curare le co-morbilità, trovare marker surrogati da trattare farmacologicamente, trovare approcci individualizzati, perché l'infiammazione di un paziente è diversa da quella di un altro.
