[CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Le principali novità dai congressi riguardanti la malattia da HIV (CROI, IAS/IAC, ICAAC...) e i nostri commenti.
Dora
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[CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Dora » mercoledì 15 febbraio 2017, 17:22

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CAI - INIBITORI DEL CAPSIDE: UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI

Non è una classe proprio completamente nuova, quella delle molecole che devono inibire il capside di HIV, perché Gilead ci sta lavorando già da qualche anno e ha pubblicato un articolo su PLoS ONE già nel 2013 - Large-Scale Functional Purification of Recombinant HIV-1 Capsid - così come al CROI 2010 Boehringer presentò un proprio lavoro sugli inibitori del capide. Ma oggi le cose sembrano farsi più concrete, perché Gilead ha presentato al CROI GS-CA 1, che è la sostanza della classe che è stata selezionata per essere sviluppata fino alle fasi cliniche.

Questi inibitori della funzionalità del capside (CAI) hanno un'attività antivirale molto potente, in vitro hanno un profilo di resistenza favorevole e si prestano a costituire un trattamento long-acting.
GS-CA 1, sperimentato in vitro su cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), è riuscito a inibire diversi passaggi del ciclo di replicazione del virus. Agisce a livelli picomolari ed è molto potente contro la maggior parte di sottotipi di HIV e di varianti che hanno sviluppato mutazioni resistenti ai comuni antiretrovirali.
Oltre ad essere potente, ha una bassa velocità di clearance metabolica e una cinetica di rilascio lenta. Tutte queste caratteristiche lo rendono molto adatto ad una formulazione sottocutanea long-acting e a dosaggi bassi: una singola somministrazione si mantiene nel sangue a concentrazioni terapeutiche fino a 10 settimane.
Lo studio preclinico presentato al CROI descrive anche due meccanismi d'azione di questa classe di farmaci, che da un lato colpiscono il virione quando è in uno stadio avanzato di maturazione, dall'altro inattivano la funzionalità del capside dopo l'entrata del virus nella cellula, rendendo il virus incapace di replicarsi.

Gilead ha dichiarato di avere richiesto lo status di Investigational New Drug (IND) per il GS-CA 1 e di avere intenzione di iniziare i trial clinici di fase I nel 2018.

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Puzzle
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Re: [CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Puzzle » giovedì 16 febbraio 2017, 14:15

10 settimane con una sottocutanea.
Bellissimo.
Sembrerebbe la cosa più concreta a breve termine, in mezzo a tutte le ipotesi di eradicazione che restano una speranza per i giovani.



Dora
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Re: [CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Dora » venerdì 17 febbraio 2017, 6:54

GS-9131 - UN NRTI VINTAGE

Il titolo del poster presentato da Gilead al CROI può trarre in inganno: GS-9131 is a novel NRTI with activity against NRTI-resistant HIV-1. Questo NRTI, infatti, che è un profarmaco di GS-9148, tanto nuovo non è, ma è in circolazione da almeno 10 anni. E meno male che Simon Collins si occupa di queste cose da molto più tempo di me, perché a me la cosa sarebbe di sicuro sfuggita.

Studi di resistenza in vitro sul GS-9148 furono presentati al CROI di Denver nel lontano 2006, un articolo su questo NRTI uscì su Antimicrobial Agents and Chemotherapy l'anno successivo, poi Gilead lo mise da parte come fece con tanti altri farmaci (il TAF, tanto per fare un nome) e nessuno ci pensò più.

Ora arriva il fratellino e conferma di essere attivo contro le comuni mutazioni che rendono inefficaci gli NRTI. Inoltre, conferma di essere piuttosto potente contro diversi sottotipi di HIV-1 (A, B, C, D, E, F), contro i gruppi O ed N, e anche contro HIV-2.

GS-9131, infine, funziona bene in sinergia con AZT, FTC, abacavir, efavirenz, bictegravir, dolutegravir e lopinavir, e può essere usato in combinazione con TFV e TAF.

Gilead si propone di portarlo in fase clinica per darlo a persone con resistenze agli NRTI.

Meglio tardi che mai, eh?



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Dora
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Re: [CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Dora » sabato 18 febbraio 2017, 16:09

GS-PI1 - UN NUOVO INIBITORE DELLA PROTEASI DI GILEAD

John Link, Gilead, ha presentato un inibitore della proteasi di nuova generazione, che ha alta barriera alle resistenze e può essere assunto oralmente senza bisogno di booster.

NOVEL HIV PI WITH HIGH RESISTANCE BARRIER AND POTENTIAL FOR UNBOOSTED QD ORAL DOSING

Nonostante siano studiati da 30 anni, tutti gli inibitori della proteasi in commercio soffrono di un tasso di metabolismo epatico ossidativo molto rapido quindi, per poterli prendere una sola volta al giorno, hanno bisogno di un booster che ne rallenti la farmacocinetica. Questo però aumenta la possibilità di interazione con altri farmaci.
Questo nuovo IP di Gilead è molto potente (inibisce la replicazione di HIV con un EC50 di 4,9 nM vs 10,7 nM di atazanavir e 7,5 di darunavir), ha alta barriera alle resistenze come in genere gli IP, ma è anche stato disegnato per avere una grande stabilità metabolica, che lo rende utilizzabile senza booster.
Le resistenze incrociate con i farmaci della stessa classe sono state studiate in vitro in virus che avevano nutazioni che li rendevano resistenti ad atazanavir e darunavir e si è visto che GS-PI1 è efficace dove gli altri due IP non lo sono.
Ha un'emivita in vivo (ratti e cani) da 10 a 40 volte più lunga di quella di ATV e DRV.
L'idea di Gilead è di svilupparlo per inserirlo in un regime di una singola compressa giornaliera.


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Dora
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Re: [CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Dora » martedì 21 febbraio 2017, 7:35

UB-421 - UN NUOVO ANTICORPO MONOCLONALE INIBITORE DELL'INGRESSO DI HIV

Una società americana United Biomed, Inc e una di Taiwan, United Biopharma, Inc, insieme a un gruppo di ricercatori di Taiwan hanno portato al CROI i riultati di una sperimentazione di fase IIa su un nuovo anticorpo monoclonale, che è un inibitore dell'ingresso, poiché ha la funzione di attaccarsi al recettore CD4 e così impedire a HIV l'ingresso nella cellula: A PHASE 2 OPEN-LABEL TRIAL OF ANTIBODY UB-421 MONOTHERAPY AS A SUBSTITUTE FOR HAART.

L'attività antivirale di di UB-421 è stata già testata in un trial di fase II su 29 pazienti naive e dopo 8 settimane di monoterapia a 10 mg/kg a settimana o a 25 mg/kg ogni due settimane si erano viste una diminuzione media delle viremie di 2,27 log e massima di 2,45 log.

Ora sono state testate sicurezza ed efficacia dell'anticorpo in monoterapia in pazienti con viremia portata sotto le 50 copie da un regime di ART standard. Tutti hanno interrotto la ART e in un braccio 14 persone hanno ricevuto 8 infusioni settimanali di 10 mg/kg di UB-421, mentre un secondo braccio di 15 persone ne ha ricevuti 25 mg/kg ogni due settimane.
Il protocollo prevedeva la ripresa della ART se in due visite successive la viremia avesse superato le 400 copie/mL.
L'efficacia dell'intervento è stata stabilita contando la percentuale e il tempo dei rebound, mentre i parametri di laboratorio sono stati valutati confrontandoli con quelli di partenza.

27 partecipanti su 29 hanno completato le 8 dosi di anticorpo senza che si verificasse il rebound delle viremie durante tutto il tempo della monoterapia (8 settimane per un braccio, 16 per l'altro).
2 non hanno completato lo studio, uno perché si è perso al follow up, l'altro per un rash cutaneo, ma entrambi avevano viremia irrilevabile a tutte le visite.

Alla fine del trattamento, 22 partecipanti hanno ricominciato la ART e sono stati monitorati per altre 8 settimane, continuando a mantenere le viremie soppresse. 5 invece (3 nel braccio 1 e 2 nel braccio 2) hanno rifiutato di riprendere la ART e il rebound delle viremie si è verificato fra 35 e 62 giorni dopo l'ultima dose di UB-421. A quel punto hanno ripreso la ART e sono tornati rapidamente irrilevabili.

Alla fine dello studio, in entrambi i bracci i CD4 sono rimasti stabili, mentre i CD8 sono aumentati. I 27 che hanno completato lo studio hanno avuto una riduzione nella percentuale dei Treg.

11 avevano DNA provirale superiore alle 100 copie per milione di PBMC. A fine studio, 10 avevano avuto una riduzione media di 2,27 volte.

Gli eventi avversi più comuni sono stati rash cutanei da leggeri a moderati (48,3 % dei 29 partecipanti).

Dal momento che non si sono visti rebound delle viremie durante il periodo di somministrazione dell'anticorpo e questo è stato sicuro e ben tollerato, i ricercatori ritengono che debba essere valutato come possibile monoterapia in sostituzione della ART in persone con viremia soppressa.


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Rob_Rob
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Re: [CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Rob_Rob » martedì 21 febbraio 2017, 7:56

Grazie Dora ;)

Ma non ho capito quale sarebbe il beneficio....
Una somministrazione IV ogni due settimane invece di una pillola al giorno? Io preferisco la mia pillola quotidiana.
In piu' e' un MAB quindi costerà 10-20 volte di piu' delle attuali terapie.
Mi sono perso qualche dettaglio importante ?



Dora
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Re: [CROI 2017] I NUOVI FARMACI

Messaggio da Dora » martedì 21 febbraio 2017, 8:05

Rob_Rob ha scritto:Grazie Dora ;)

Ma non ho capito quale sarebbe il beneficio....
Una somministrazione IV ogni due settimane invece di una pillola al giorno? Io preferisco la mia pillola quotidiana.
In piu' e' un MAB quindi costerà 10-20 volte di piu' delle attuali terapie.
Mi sono perso qualche dettaglio importante ?
Un solo farmaco quasi del tutto privo di effetti collaterali preso una volta ogni due settimane rispetto a 2, 3 o 4 farmaci presi tutti i giorni, magari in più compresse al giorno.
Se avrò tempo, preparerò un post su una bella lezione sui farmaci long-acting che ho ascoltato l'altro giorno, in cui vengono, fra le altre cose, smascherati alcuni miti. Molte persone, dopo anni e anni di terapia, di prendere pillole non ne possono proprio più e questo ha effetti sull'aderenza, quindi sul controllo della viremia, quindi sul successo della terapia. Tu un problema del genere neppure riesci a immaginartelo, perché fortunatamente sei fresco di infezione e vedi solo l'aspetto positivo del fare un'iniezione e dimenticarti per un paio di settimane di avere l'HIV. Ma le ragioni per favorire questi regimi long-acting, specie poi se leggeri come questo anticorpo in monoterapia (o il PRO 140, per dire), sono molte di più che questa oggettiva comodità.



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