Tenofovir alafenamide (TAF) è un nuovo pro-farmaco del tenofovir (tradizionalmente conosciuto’ come TDF - Tenofovir Disoproxil Fumarato), che rilascia l’agente attivo (ossia il tenofovir difosfato) in modo più efficace nelle cellule, raggiungendo in esse livelli più alti di concentrazione, ma comportando livelli più bassi nel sangue. TAF si è mostrato essere efficace quanto TDF nei pazienti naïve alla terapia.
Nello studio di D Wolh è stato somministrato in singola pastiglia in regime elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF (E/C/F/TAF), mostrando un aumento di 4 volte del TDF intracellulare e un >90% minor livello plasmatico rispetto al TDF. In particolare Wohl ha evidenziato attraverso due trials clinici di fase 3, effettuati in diverse aree geografiche, come in 1733 pazienti non trattati e randomizzati a ricevere o TAF/FTC/EVG/COBI (E/C/F/TAF) o TDF/FTC/EVG/COBI (Stribild®), l’efficacia si sia mostrata equivalente a 48 settimane (HIV RNA < 50 cp/mL: 92% vs 90%; guadagno di CD4+: 211 vs 181), il tutto indipendentemente dalla stratificazione iniziale su alte e basse viremie, su alti e bassi CD4 e su particolari popolazioni.
La stratificazione del campione è riportata di seguito:15% donne
43% non-Bianchi
23% carica virale ≥100,000 copie/mL.
Le caratteristiche mediane erano:
età: 34 anni
carica virale: 4.58
conta dei CD4: 427 cellule/µL.
In tabella anche le resistenze
Sostanzialmente le coformulazioni TAF e TDF determinano un uguale ALTO tasso di risposta,indipendentemente dall'età, sesso, razza, HIV-1 RNA e conta di cellule CD4, con "bassi tassi di fallimento virologico e con resistenze <1% e, come afferma lo stesso Wohl, TAF tiene testa a TDF.
Sax ha invece posto l’accento sulla minor tossicità renale (TAF vs TDF: eGFR -6.6% vs -11.2%), ossea (TAF vs TDF: BMD spina dorsale -1.30% vs -2.86%) e lipidica (simile, a leggero vantaggio del TDF), soprattutto alla luce dell'età della popolazione HIV+ e le necessità di trattamenti a lungo termine.
Come afferma lo stesso Sax, paragonato al TDF, TAF non ha dimostrato discontinuità dovute ad eventi avversi a livello renale; diminuzione significativamente più piccola nel eGFR (tasso presunto di filtrazione glomerulare indicativo della filtrazione renale del sangue); proteinuria, albuminuria e proteinuria tubulare significativamente minori; impatto nettamente minore sulla densità minerale ossea spinale e di anca. Tutto ciò suggerisce che TAF risulterà più sicuro per reni e ossa rispetto a TFD a lungo termine.
Come afferma lo stesso Sax, paragonato al TDF, TAF non ha dimostrato discontinuità dovute ad eventi avversi a livello renale; diminuzione significativamente più piccola nel eGFR (tasso presunto di filtrazione glomerulare indicativo della filtrazione renale del sangue); proteinuria, albuminuria e proteinuria tubulare significativamente minori; impatto nettamente minore sulla densità minerale ossea spinale e di anca. Tutto ciò suggerisce che TAF risulterà più sicuro per reni e ossa rispetto a TFD a lungo termine.
Un ulteriore importante lavoro effettuato sulla sicurezza a livello renale del Tenofovir Alafenamide ci viene da questo abstract di Pozniak e altri. I risultati di questo studio di 24 settimane, su pazienti HIV+ con problematiche renali da leggere a moderate, hanno evidenziato la sicurezza renale e ossea, e l'efficacia virologica di questo regime.
Anche negli adolescenti E/C/F/TAF si è mostrato efficace dimostrando la potente attività del regime. Infatti, in 21/23 soggetti la carica virale era non rilevabile a 24 settimane; lo rivela lo studio di Kizito e altri, effettuato su 48 adolescenti, con età media di 15 anni, infettati mediante trasmissione verticale.
Nell'immagine che segue sono rappresentate le curve relative alla quantificazione dell'HIV-1 RNA e della conta dei CD4 nelle 24 settimane.
Nell'immagine che segue sono rappresentate le curve relative alla quantificazione dell'HIV-1 RNA e della conta dei CD4 nelle 24 settimane.
Il trattamento è risultato in linea di massima ben tollerato nelle 24 settimane con un buon profilo di sicurezza renale ed osseo. Tali promettenti scoperte sono a supporto dell'eventuale utilizzo di E/C/F/TAF negli adolescenti e in altre popolazioni pediatriche.
La Gilead probabilmente si occuperà della coformulazione TAF dopo approvazione da parte della FDA (che ci si aspetta entro la fine del 2015). Tra l'altro sempre la Gilead sta sviluppando una doppia coformulazione di TAF ed emtricitabina che costituirà il miglior erede del Truvada.
Inoltre si sta sviluppando il TAF anche come farmaco contro il virus dell'epatite B (HBV).
Inoltre si sta sviluppando il TAF anche come farmaco contro il virus dell'epatite B (HBV).
In ultima istanza, si è valutata la possibilità di utilizzare il TAF nell'ambito della PrEP (profilassi pre-esposizione). Marshall Fordyce della Gilead ha risposto chiaramente che la sua azienda sta collaborando con il CDC (centro USA per il controllo e la prevenzione delle malattie) su uno studio basato su TAF ed emtricitabina per la PrEP su macachi. Probabilmente, come per il TDF usato come PrEP, lo studio per l'utilizzo del TAF a livello di profilassi pre-esposizione non avverrà solo da parte della Gilead, afferma Fordyce.
