[CROI 2015] I nuovi farmaci
Inviato: venerdì 27 febbraio 2015, 7:45
BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0
Non sono molti i farmaci completamente nuovi presentati quest'anno al CROI, però sembrano molto interessanti.
Cominciamo con un inibitore della maturazione di seconda generazione, per il momento chiamato BMS-955176, che ci permette di saltare una generazione rispetto allo sfortunato bevirimat, presentato nel 2007 con una certa eccitazione e nel 2010 buttato via perché si scoprì che più della metà delle persone con HIV hanno una resistenza naturale contro quel farmaco.
Per replicarsi, l’HIV ruba alla cellula pezzi di proteine che gli servono per produrre delle grandi poliproteine, che vengono poi tagliate a pezzi dalla proteasi e assemblati in nuove particelle virali. La fase finale di questo processo è la formazione di un capside a protezione del nuovo RNA virale e poi la fuoriuscita attraverso la membrana della cellula, che permette la formazione di una envelope che circonda il virus ormai maturo per andare a infettare altre cellule.
Gli inibitori della maturazione agiscono in questa fase particolarmente avanzata del ciclo di replicazione del virus, quando il virus è ormai uscito dalla cellula: interferiscono infatti con la separazione della proteasi fra la proteina p24 nel capside e un più piccolo peptide nella proteina Gag, portando al rilascio di particelle virali immature, incapaci di completare il loro ciclo vitale e non infettive.
Appresa la lezione del bevirimat, BMS ha in sperimentazione un inibitore della maturazione efficace contro tutti i ceppi di HIV, anche quelli che non rispondevano all’azione del bevirimat.
Studi fatti negli anni scorsi avevano dimostrato, infatti, che BMS-955176 ha maggiore potenza rispetto al suo predecessore ed è efficace contro un gran numero di polimorfismi della Gag. Ha inoltre un’emivita assai lunga, che permette la somministrazione una volta al giorno.
Dai dati di una fase IIa proof of concept fatta in Germania presentati al CROI da Max Lataillade, si vede anche che BMS-955176 è molto potente e ha un buon profilo di sicurezza.
Sono stati arruolati 60 pazienti naive con HIV-1 di ceppo B (il più comune in Europa e Stati Uniti). Tutti uomini, per lo più bianchi, con età mediana sui 37 anni, un valore mediano dei CD4 di circa 500 cellule/mL e con viremia mediana prima del trattamento di circa 4 log.
I partecipanti sono stati randomizzati in modo da creare gruppi di dosaggio diverso: 5, 10, 20, 40, 80 o 120 mg una volta al giorno, per 10 giorni. Ad un gruppo è stato dato un placebo. Sono poi rimasti in osservazione senza assumere alcun farmaco per altri 14 giorni.
Dal momento di inizio fino all’11° giorno BMS-955176 ha prodotto declini mediani della viremia in un range fra 0,5 e 1,36 log in tutti i gruppi. Ha però dimostrato un’efficacia strettamente dipendente dalla dose: mentre la dose di 5 mg era pari al placebo, la sua potenza è aumentata fino ai 40 mg, dove si stabilizzata (1,7 log di declino mediano della viremia plasmatica).
Probabilmente grazie alla lunga emivita del farmaco, una settimana dopo averlo sospeso la maggioranza dei partecipanti aveva ancora viremia di almeno 1 log inferiore rispetto al livello di partenza.
Si tratta dunque di un farmaco molto più potente del bevirimat. Inoltre, è stato ben tollerato a tutti i dosaggi testati e non ci sono stati seri eventi avversi, né effetti collaterali seri, né anomalie cliniche o di laboratorio rilevanti, né abbandoni dello studio.
BMS ritiene inoltre che il 955176 possa funzionare molto bene in co-formulazioni.
Sulla base di questi risultati, partirà un trial di fase IIb nel secondo trimestre di quest’anno.
Il video qui sotto è tratto dalla conferenza stampa - Lataillade parla verso il minuto 1.48:
Fonti:
- abstract: #114LB Antiviral activity/safety of a second-generation HIV-1 maturation inhibitor;
- webcast: http://www.croiwebcasts.org/console/pla ... slideVideo&;
- post di Liz Highleyman per aidsmap/hivandhepatitis: HIV maturation inhibitor BMS-955176 looks promising in early study.
Non sono molti i farmaci completamente nuovi presentati quest'anno al CROI, però sembrano molto interessanti.
Cominciamo con un inibitore della maturazione di seconda generazione, per il momento chiamato BMS-955176, che ci permette di saltare una generazione rispetto allo sfortunato bevirimat, presentato nel 2007 con una certa eccitazione e nel 2010 buttato via perché si scoprì che più della metà delle persone con HIV hanno una resistenza naturale contro quel farmaco.
Per replicarsi, l’HIV ruba alla cellula pezzi di proteine che gli servono per produrre delle grandi poliproteine, che vengono poi tagliate a pezzi dalla proteasi e assemblati in nuove particelle virali. La fase finale di questo processo è la formazione di un capside a protezione del nuovo RNA virale e poi la fuoriuscita attraverso la membrana della cellula, che permette la formazione di una envelope che circonda il virus ormai maturo per andare a infettare altre cellule.
Gli inibitori della maturazione agiscono in questa fase particolarmente avanzata del ciclo di replicazione del virus, quando il virus è ormai uscito dalla cellula: interferiscono infatti con la separazione della proteasi fra la proteina p24 nel capside e un più piccolo peptide nella proteina Gag, portando al rilascio di particelle virali immature, incapaci di completare il loro ciclo vitale e non infettive.
Appresa la lezione del bevirimat, BMS ha in sperimentazione un inibitore della maturazione efficace contro tutti i ceppi di HIV, anche quelli che non rispondevano all’azione del bevirimat.
Studi fatti negli anni scorsi avevano dimostrato, infatti, che BMS-955176 ha maggiore potenza rispetto al suo predecessore ed è efficace contro un gran numero di polimorfismi della Gag. Ha inoltre un’emivita assai lunga, che permette la somministrazione una volta al giorno.
Dai dati di una fase IIa proof of concept fatta in Germania presentati al CROI da Max Lataillade, si vede anche che BMS-955176 è molto potente e ha un buon profilo di sicurezza.
Sono stati arruolati 60 pazienti naive con HIV-1 di ceppo B (il più comune in Europa e Stati Uniti). Tutti uomini, per lo più bianchi, con età mediana sui 37 anni, un valore mediano dei CD4 di circa 500 cellule/mL e con viremia mediana prima del trattamento di circa 4 log.
I partecipanti sono stati randomizzati in modo da creare gruppi di dosaggio diverso: 5, 10, 20, 40, 80 o 120 mg una volta al giorno, per 10 giorni. Ad un gruppo è stato dato un placebo. Sono poi rimasti in osservazione senza assumere alcun farmaco per altri 14 giorni.
Dal momento di inizio fino all’11° giorno BMS-955176 ha prodotto declini mediani della viremia in un range fra 0,5 e 1,36 log in tutti i gruppi. Ha però dimostrato un’efficacia strettamente dipendente dalla dose: mentre la dose di 5 mg era pari al placebo, la sua potenza è aumentata fino ai 40 mg, dove si stabilizzata (1,7 log di declino mediano della viremia plasmatica).
Probabilmente grazie alla lunga emivita del farmaco, una settimana dopo averlo sospeso la maggioranza dei partecipanti aveva ancora viremia di almeno 1 log inferiore rispetto al livello di partenza.
Si tratta dunque di un farmaco molto più potente del bevirimat. Inoltre, è stato ben tollerato a tutti i dosaggi testati e non ci sono stati seri eventi avversi, né effetti collaterali seri, né anomalie cliniche o di laboratorio rilevanti, né abbandoni dello studio.
BMS ritiene inoltre che il 955176 possa funzionare molto bene in co-formulazioni.
Sulla base di questi risultati, partirà un trial di fase IIb nel secondo trimestre di quest’anno.
Il video qui sotto è tratto dalla conferenza stampa - Lataillade parla verso il minuto 1.48:
Fonti:
- abstract: #114LB Antiviral activity/safety of a second-generation HIV-1 maturation inhibitor;
- webcast: http://www.croiwebcasts.org/console/pla ... slideVideo&;
- post di Liz Highleyman per aidsmap/hivandhepatitis: HIV maturation inhibitor BMS-955176 looks promising in early study.
