[CROI 2014] La ricerca di una cura

[Rivoluzione]

Innanzitutto grazie mille per questo thread così chiaro.
Posso fare due domande? Mi scuso sinceramente in anticipo perchè è altamente probabile che saranno domande banali, mal poste, insensate (nel qual caso ditemelo).
1) Nelle slide si parla di due approcci alla cura: uno che mira all'eradicazione e uno che mira alla gestione del virus senza antiretrovirali; successivamente si immagina un approccio di carattere misto. La domanda è: le linee di ricerca intorno all'eradicazione immaginano scenari in cui, ad eradicazione compiuta, il soggetto ormai sano diventa immune al virus, oppure al contrario il soggetto ormai sano è passibile di una successiva nuova contrazione del virus? In altri termini: l'eradicazione funzionerebbe solo come una gomma da cancellare che fa tornare il foglio bianco, o funzionerebbe anche come vaccino terapeutico?
2) Le linee di ricerca intorno alle varie strategie di cura, per come sono strutturate oggi, immaginano scenari di efficacia differenziata rispetto ai diversi ceppi del virus, oppure seguono modelli che potrebbero essere efficaci rispetto a qualunque ceppo di virus? In altri termini: il futuro plausibile sta in una battaglia unica, in cui sconfiggeremo il virus dell'HIV tutto insieme e in quanto tale, oppure sta in una serie di battaglie successive, in cui ad ogni ceppo di virus sconfitto si dovrà stare in guardia per l'emergere (e, immagino, il diffondersi repentinamente) di altri ceppi incurabili?

[Dora]

è altamente probabile che saranno domande banali, mal poste, insensate (nel qual caso ditemelo).

A me, invece, paiono bellissime. Provo a risponderti, ma non aspettarti che le risposte siano all'altezza delle domande.

1) le linee di ricerca intorno all'eradicazione immaginano scenari in cui, ad eradicazione compiuta, il soggetto ormai sano diventa immune al virus, oppure al contrario il soggetto ormai sano è passibile di una successiva nuova contrazione del virus? In altri termini: l'eradicazione funzionerebbe solo come una gomma da cancellare che fa tornare il foglio bianco, o funzionerebbe anche come vaccino terapeutico?

Credo che dipenda dalla via attraverso cui una persona arriva all'eradicazione.
Se, attraverso un trapianto di staminali ematopoietiche che permette di eliminare del tutto (con trapianto allogenico) o in parte (con trapianto autologo di staminali geneticamente modificate) il vecchio sistema immunitario, si riesce a creare un sistema immunitario resistente all'HIV, allora una reinfezione diventa, se non impossibile, almeno molto improbabile.
L'unico caso di cura che si considera acquisito, quello del Berlin Patient, ci dice che l'aver fatto piazza pulita del vecchio sistema immunitario e l'averlo sostituito con staminali CCR5 negative ha dato origine a una progenie di cellule che un virus che usa il co-recettore CCR5 non riesce ad attaccare. Poiché la maggior parte dei virus in circolazione sono R5-tropici, incontrarne uno X4-tropico sarebbe una sfortuna mai vista.
Se Timothy Brown dovesse mai entrare in contatto con un virus che usa (anche) il co-recettore CXCR4, però, non sarebbe protetto da una reinfezione.
Analogo discorso può valere per una persona che riuscisse ad eradicare l'HIV attraverso una terapia genica come quella perseguita da Sangamo con la modificazione di staminali autologhe mediante distruzione del gene che codifica per il CCR5.
La via seguita da Calimmune, invece, se avrà successo, creerà un nuovo sistema immunitario in cui le cellule saranno prive di CCR5 e anche dotate di una proteina che, inibendo la fusione dell'HIV, impedisce al virus di fondersi con la cellula ospite. Quindi, in teoria, una persona guarita attraverso questo tipo di trapianto potrebbe non essere più infettabile neppure da un virus X4-tropico.

Il discorso cambia in caso l'eradicazione dovesse essere ottenuta svuotando i reservoir di virus latente e spazzando via tutto l'HIV presente in ogni recesso dell'organismo: una persona sarebbe guarita, ma reinfettabile (un po' come accade a chi è guarito dall'HCV e le molte reinfezioni che si stanno vedendo in questi anni lo dimostrano). Un'eradicazione ottenuta per questa via, infatti, non rende l'organismo refrattario al virus e non sono sicura che l'avere rafforzato la reazione immune con un qualche vaccino terapeutico poi dia un effetto durevole anche in futuro, in caso si incontrasse l'HIV di nuovo.

Se però, nel frattempo, arrivasse un vaccino preventivo credo che il rischio di reinfezione verrebbe ridotto (quasi) a zero. Intendo dire che la ricostituzione immunitaria avuta da Timothy Brown può far ipotizzare che la cura dell'infezione da HIV comporti una ottima ripresa del sistema immune e quindi una buona risposta alle nuove eventuali vaccinazioni.

2) Le linee di ricerca intorno alle varie strategie di cura, per come sono strutturate oggi, immaginano scenari di efficacia differenziata rispetto ai diversi ceppi del virus, oppure seguono modelli che potrebbero essere efficaci rispetto a qualunque ceppo di virus?

Divido la tua domanda in due.
Circa la prima parte, seguendo i primi trial clinici sulle sostanze anti-latenza e leggendo i lavori preclinici, non mi pare di aver notato che si faccia una distinzione netta fra sottotipi di HIV. Io non ho mai avuto occasione di studiare in modo specifico le reazioni dei diversi clades alle sostanze anti-latenza; anzi, non so neppure se ci siano differenze fra i sottotipi nel modo in cui i virus vanno in latenza. Proverò a vedere se trovo qualcosa.
Quello che però posso già dirti è che i pochi trial fatti finora si sono svolti negli Stati Uniti, in Europa o in Australia, dove domina l'HIV-1 di tipo B. Indipendentemente da considerazioni sui costi e sull'estrema delicatezza di queste sperimentazioni, se una qualche strategia "shock and kill" avrà successo, dovrà dimostrare - oltre ovviamente di essere estensibile su grande scala - di funzionare quanto meno anche sull'HIV-1 di tipo C, che è prevalente nell'Africa Sub-Sahariana, e sull'A, che è diffuso in Europa orientale e Africa centrale.

In altri termini: il futuro plausibile sta in una battaglia unica, in cui sconfiggeremo il virus dell'HIV tutto insieme e in quanto tale, oppure sta in una serie di battaglie successive, in cui ad ogni ceppo di virus sconfitto si dovrà stare in guardia per l'emergere (e, immagino, il diffondersi repentinamente) di altri ceppi incurabili?

Una volta che si troverà una strategia che funzioni, io credo che si abbatteranno i costi e verrà estesa a tutti (almeno in prospettiva - perché, se pensiamo che la ART c'è da quasi vent'anni e funziona benissimo, ma la maggior parte delle persone con HIV nei Paesi poveri continua ad avervi accesso con estrema difficoltà, c'è poco da farsi illusioni).
Per adesso, però, un'idea che abbia dimostrato di funzionare ancora non c'è. Quindi immagino che nei prossimi anni vedremo tanti tentativi in direzioni diverse. Vedremo - oltre a diverse terapie geniche in azione - combinazioni di diverse sostanze anti-latenza, unite a vaccini terapeutici e a qualche sostanza immunomodulante (vedi per esempio l'idea del "kick, kill and boost" di Bionor e la strategie complessa, di "shock and kill non ingenuo", di Gilead), vedremo addirittura in campo gli "amplificatori del rumore dell'espressione genica dell'HIV", che renderanno lo "shock and kill" sempre più sofisticato.
E avremo un numero crescente di persone che raggiungeranno un controllo sempre migliore della replicazione virale, secondo diversi modi di declinare l'idea di cura funzionale. Solo in un secondo momento quel che avrà funzionato meglio e i cui costi potranno essere abbattuti verrà esteso ai Paesi poveri. Per quello temo che ci voglia ancora molto tempo.
Una strategia che potrebbe avere costi molto più contenuti potrebbe essere quella di auranofin + BSO di Savarino. Ma dobbiamo ancora vederla all'opera in un trial clinico.
Questa è solo l'idea che mi sono fatta io - naturalmente.

[ThunderGuy]

Non resta che sperare in bene..