[CROI 2013]Hatano-Deeks_ART, infiammazione, intensificazione

[Dora]

Hiroyu Hatano, University of California, San Francisco (che vuol dire: Steven Deeks), lavora sulle intersezioni fra virus/antiretrovirali/infiammazione/prospettive di eradicazione e ha portato due lavori al CROI di cui vorrei parlare qui. Il primo è l’abstract di uno studio non ancora pubblicato sulla ART data agli elite controller per diminuire lo stato infiammatorio; il secondo la presentazione di un trial clinico di intensificazione della ART, fatto per indagare se si abbia un qualche effetto sui reservoir.

Purtroppo, del primo studio il sito del CROI non rende disponibile l’abstract, quindi non posso che tradurre l’articolo di Michael Smith uscito su MedPage Today qualche giorno fa, che ne sintetizza la storia (HIV Drugs Ease Inflammation in 'Controllers').


Prospective ART of asymptomatic HIV+ controllers - #75LB

Mettere i controller dell’HIV – che normalmente non hanno bisogno di terapia – sotto HAART sembra aver ridotto i marker dell’infiammazione cronica, ha raccontato una ricercatrice al CROI.

In un piccolo studio di coorte, la terapia ha causato la diminuzione dei marker di attivazione dei linfociti T sia nel sangue, sia nel tessuto linfatico dell’intestino (GALT), con valori significativi: da P < 0,05 a P = 0,005 a seconda del tipo di test – così hanno raccontato Hiroyu Hatano, MD, University of California, San Francisco e colleghi.

I ricercatori hanno anche scoperto diminuzioni significative nei già bassi livelli di HIV RNA nel plasma.

Non si sono però avuti cambiamenti nei numeri di importanti cellule del sistema immunitario, i linfociti T CD4+, ha raccontato Hatano ai giornalisti durante una conferenza stampa qui al CROI.

Lo studio è stato ispirato – ha detto Hatano – dall’osservazione che, anche se i controller hanno livelli di HIV nel corpo stabilmente bassi e in genere non vengono trattati con i farmaci, mostrano comunque segnali sia di attivazione del sistema immunitario, sia di aumentata aterosclerosi.

I 16 pazienti dello studio avevano livelli mediani di HIV RNA nel plasma di 77 copie/mL, nonostante una durata media dell’infezione di 10 anni. Avevano anche un forte sistema immunitario, con una mediana di 615 CD4/mm3.

Sono stati dati loro3 farmaci per 24 settimane, ha raccontato Hatano – raltegravir (Isentress) e la combinazione in una singola pillola di tenofovir ed emtricitabina (Truvada). I ricercatori hanno misurato l’HIV RNA sia nel plasma, sia associato alle cellule, il DNA provirale sia nel sangue, sia nel GALT, e i marker di attivazione immunitaria.
Dopo 24 settimane di terapia, hanno trovato:

• • nonostante i bassi livelli iniziali, una diminuzione significativa dell’HIV RNA nel plasma (P < 0,001);
  • una tendenza alla diminuzione dell’RNA associato alle cellule e del DNA provirale nel GALT;
  • nessun cambiamento nel numero dei CD4.

Hatano ha detto a MedPage Today che la terapia è stata ben tollerata, senza alcun evento avverso ma – ha aggiunto – “riconosciamo assolutamente che il follow up è stato breve”.

La trasposizione di questa scoperta alla pratica clinica probabilmente sarà limitata, soprattutto perché – per definizione – i controller non hanno bisogno di terapia antiretrovirale, ha commentato Scott Hammer, MD, della Columbia University, New York, il co-presidente del congresso.

In ogni caso, non è chiaro se il trattamento comporterebbe un beneficio clinico, ha detto Hammer a MedPage Today, e “per dimostrare che c’è un beneficio clinico, è necessario un grande studio, che duri molti anni – e abbiamo altri modi per prevenire l’aterosclerosi”.
Hammer ha notato che è ragionevole mettere i controller sotto potenti antiretrovirali nel contesto di un trial clinico, “in cui rischi e benefici sono noti”. Altrimenti, ha detto, l’unica circostanza in cui lui lo farebbe sarebbe quello di una controller in gravidanza. E anche in quel caso, ci sarebbe la preoccupazione che i farmaci possano “disturbare il delicato equilibrio fra sistema immunitario e viremia”.

La maggior parte dei pazienti ha deciso di continuare la terapia, quindi sarà possibile avere un follow up più lungo – ha detto Hatano.

[Dora]

Veniamo ora alla bella presentazione che Hiroyu Hatano ha tenuto al CROI nell’ambito della sezione Is There Hope for HIV Eradication? - la stessa in cui Deborah Persaud ha parlato della cura funzionale della piccola “Babby”, Ya-Chi Ho, la collaboratrice di Siliciano, ha parlato delle ultime stime sulle dimensioni del reservoir dei CD4 memoria, Maria Buzon ha tenuto una lezione sulle “staminali dei linfociti T” quale nuovo reservoir, di cui conto di parlare a breve (*), Jintanat Ananworanich ha ribadito che una ART data molto, molto presto mantiene piccole le dimensioni dei reservoir e Fabio Romerio, invece, non ci ha detto nulla sul CD2 quale marker delle cellule latentemente infette che già non sapessimo. Forse la sezione più *densa* e produttiva del CROI, almeno fra quelle che ho seguito finora.

Dopo tanti anni che continuano a dare risultati inconcludenti per l’eradicazione, se qualcuno si chiede a che cosa servano gli studi sull’intensificazione della ART, credo che questo lavoro della squadra di Steven Deeks possa fornire una risposta interessante.

(*) Del lavoro di Maria Buzon ho parlato nel thread dedicato alle staminali e a Kathleen Collins, qui: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 479#p30479.


Increase in 2-LTR Circles After Raltegravir Intensification in HAART-suppressed Patients with High CD4+ T Cell Counts: A Randomized, Controlled Trial

Si ipotizza che la replicazione attiva residua in persone con viremia soppressa dalla ART possa essere una causa della persistente attivazione immunitaria e quindi – con la connessa non perfetta ripresa dei CD4, l’espressione di un marker infiammatorio come la PD-1 e l’indebolimento della immunità HIV-specifica - un ostacolo alla cura dell’infezione.

Molti studi sull’intensificazione hanno dimostrato – in modo probabilmente conclusivo – che intensificare la ART non serve a diminuire la viremia nel plasma, misurata mediante test RNA ultrasensibili. Ci sono però delle ricerche che fanno ipotizzare che l’intensificazione possa diminuire la replicazione virale nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), rilevata attraverso aumenti dei circoli 2-LTR (2-long terminal repeat) e nei tessuti.
Se funzionasse, l’intensificazione della ART potrebbe comportare anche una diminuzione dell’attivazione dei CD8 nelle PBMC e nei tessuti e anche una diminuzione di virus capaci di replicarsi.

È stato quindi impostato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, al fine di

• • stabilire se un’intensificazione con raltegravir porti a un aumento dei circoli 2-LTR e
  • valutare il potenziale clinico della replicazione virale residua.

Sono quindi stati valutati:

• • Endpoint primari: i circoli 2-LTR, l’HIV RNA nel plasma misurato attraverso SCA (single copy assay), l’RNA virale associato alle cellule, il DNA provirale, alcuni marker infiammatori (percentuale di CD38 e HLA-DR sui CD4 e i CD8).
  • Endpoint secondari: D-dimero, IL-6, FMV (vasodilatazione flusso-mediata), velocità della vasodilatazione.

Caratteristiche di partenza dei pazienti:



Risultati:

• 1. L’intensificazione NON ha avuto effetto sull’RNA virale plasmatico (misurato con SCA), né sull’RNA associato alle cellule, né sul DNA provirale e neppure sulla percentuale di CD38 e HLA-DR sui CD4 e i CD8.
  
  2. Si è visto un aumento dei circoli 2-LTR nelle persone che avevano aggiunto il raltegravir alla ART standard, mentre nulla è accaduto al gruppo che ha preso il placebo.
  
  3. Fra chi aveva intensificato la ART, gli aumenti nei circoli 2-LTR sono stati maggiori in chi prendeva un inibitore della proteasi:

Naturalmente, si sono chiesti la ragione di questo effetto degli IP, e il ragionamento fatto da Hatano è questo:

• • Nelle persone con viremia soppressa dalla ART ma CD4 < 350 non si sono visti effetti dell’intensificazione con raltegravir misurati mediante SCA. Si è però vista una diminuzione significativa dell’RNA plasmatico nel sottogruppo di pazienti che avevano un IP nel loro regime terapeutico.
  
  • La replicazione virale residua può avvenire in comparti anatomici che vengono raggiunti meno bene dagli IP.
  
  • Dal momento che gli IP hanno un’emivita più breve e una curva dose-risposta più ripida, è possibile che i nuovi eventi infettivi si verifichino quando le concentrazioni del farmaco sono basse.

Hatano si è poi chiesta quali possano essere le conseguenze di una replicazione virale di basso livello sul piano clinico.
Sono stati pertanto misurati due parametri della funzione cardiovascolare (vasodilatazione flusso-mediata e velocità della vasodilatazione). A questi, hanno aggiunto la valutazione dei marker che lo studio SMART ha dimostrato essere associati a un aumento del rischio cardiovascolare: l’IL-6 e il D-dimero.
L’intensificazione con raltegravir ha portato ad una consistente diminuzione del D-dimero e questo sta a dimostrare che la viremia residua può avere conseguenze cliniche:



In conclusione:

• 1. Il fatto che l’intensificazione con raltegravir abbia portato a un aumento (rapido e transitorio) dei circoli 2-LTR in un sottogruppo di pazienti conferma che, anche dopo un lungo periodo di soppressione della viremia grazie alla ART, si può avere una replicazione virale attiva residua in alcune persone.
  
  2. Dal momento che l’intensificazione non ha avuto alcun effetto sull’RNA plasmatico, Hatano ne deduce la conferma dell’esistenza di diversi reservoir virali in persone con la viremia resa irrilevabile dalla ART. In particolare: un reservoir più quiescente, dal quale si ha un rilascio solo casuale di RNA virale e un altro reservoir, che è più attivo e che produce cicli di basso livello di infezione de novo.
  
  3. Con un’ottimizzazione della ART – cioè somministrando antiretrovirali efficaci, altamente biodisponibili, con una buona penetrazione nei tessuti linfatici – la replicazione virale residua può essere ulteriormente soppressa, fino ad arrivare a livelli TRASCURABILI.

Per approfondire questa relazione:

• - [CROI 2013]M.Stevenson: Reservoir, persistenza virale e cura
  - [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacologici