Anlaids procede nella sua meritoria opera di “pulizia” nei confronti delle bestialità diffuse dai negazionisti dell’HIV/AIDS a scapito della salute sia delle persone con HIV, sia di quelle sieronegative.
Nel numero di luglio di ANLAIDS Notizie, pp 5-8 viene affrontato il tema della traslocazione microbica e del ruolo dei probiotici nella malattia da HIV, attraverso un articolo di Francesco Simonetti e Claudia Balotta e un’intervista a Guido Silvestri.
Traslocazione microbica, HIV e probiotici
PATOGENESI E TERAPIA - DI FRANCESCO SIMONETTI E CLAUDIA BALOTTA, OSPEDALE SACCO, MILANO
Le relazioni tra i microrganismi che popolano l’intestino dell’uomo e il sistema immunitario sono complesse e non interamente note. In condizioni fisiologiche il rapporto è simbiotico, ovvero di beneficio sia per l’uomo che per i microrganismi, che hanno un ruolo positivo per funzioni strutturali, metaboliche e immunologiche.
1.
Funzioni strutturali. I microrganismi della flora intestinale (milioni di milioni) agiscono come competitori in quanto la loro aderenza all’epitelio intestinale ‘occupa’ lo spazio per specie batteriche patogene e sottrae loro principi nutritivi; inoltre producono fattori antimicrobici (acido lattico, acidi grassi a catena corta e batteriocine).
2.
Funzioni metaboliche. Essi metabolizzano i carboidrati assunti con la dieta fornendo la principale fonte di nutrizione per gli epiteli del colon; degradano composti tossici e potenzialmente cancerogeni, producono vitamine assorbibili (biotina, folati e vitamina K) e contribuiscono al mantenimento del strato mucoso dell’intestino.
3.
Funzioni immunologiche. gli effetti dei microrganismi sul sistema immunitario iniziano nell’intestino stesso dove stimolano la produzione di immunoglobuline locali (IgA), che sono la prima linea di difesa contro batteri patogeni e virus facilitandone l’eliminazione nelle feci e, soprattutto, impedendone la cosiddetta traslocazione microbica, ovvero il trasferimento dei batteri e/o dei loro prodotti nel sangue e nella circolazione sistemica.
La traslocazione microbica
Le linee di difesa contro la traslocazione microbica sono rappresentate dal muco, composto da glicoproteine, fosfolipidi, elettroliti e acqua, dalle IgA, dalle cellule epiteliali intestinali (enterociti e cellule che producono muco), cellule che producono ormoni peptidici e cellule che secernono fattori antimicrobici, enzimi digestivi e fattori di crescita.
Quando i microrganismi superano la barriera locale trovano come principale ostacolo al loro ulteriore passaggio nel sangue numerose popolazioni di macrofagi residenti che hanno la caratteristica di non produrre citochine infiammatorie ma di essere capaci di riconoscere e fagocitare i batteri. Analogamente, arrivati al fegato, i batteri sono ulteriormente contrastati da cellule endoteliali e dai macrofagi locali che tentano di eliminare la flora microbica senza attivare il sistema immune.
Una volta che i microrganismi hanno raggiunto la circolazione sistemica, altri fattori solubili, quali le immunoglobuline M, A e g, sono dirette contro il principale prodotto batterico, un lipopolisaccaride di membrana dei batteri (LPS), contrastando la loro diffusione. I livelli di LPS nel plasma sono il principale marcatore di traslocazione microbica.
La presenza nel sangue dei microrganismi a seguito della traslocazione microbica comporta:
i) l’intervento dell’immunità innata (granulociti neutrofili e monociti) con la produzione di numerosi fattori solubili in grado di legare e bloccare i lipopolisaccaridi batterici;
ii) una massiccia attivazione del sistema immune in quanto comporta una continua attivazione di sottopopolazioni linfocitarie B e T.
IL-17 e Il-22
Modelli animali e studi nell’uomo hanno permesso di chiarire il ruolo di alcune classi linfocitarie e di molecole immuno-modulanti (interleuchine) nel mantenere la funzionalità e l’integrità della mucosa intestinale; i linfociti CD4 e CD8 associati alla mucosa producono l’interleukina 17 (IL-17) la quale, attraverso il suo mediatore IL-22, regola la risposta ad agenti esterni (funghi e batteri) e sostiene gli enterociti e la struttura di barriera della mucosa.
Un’altra classe di cellule dell’immunità mucosale, le cellule dendritiche, permette la crescita e il mantenimento delle cellule che producono queste interleuchine, risultando fondamentale per l’equilibrio di questo micro-ecosistema immunologico.
La rottura di questo equilibrio conduce alla perdita del controllo dei microrganismi intestinali e della conseguente traslocazione e infiammazione incontrollata.
Il passaggio dei microrganismi intestinali dal lume intestinale alla circolazione ha conseguenze nocive anche estreme quando causa lo shock settico, dovuto a una massiccia produzione di citochine proinfiammatorie, e può essere gravato da una mortalità pari al 70%.
La traslocazione microbica nell’infezione da HIV-1
A partire dall’infezione acuta, come dimostrato sia nel modello animale sia nell’uomo, si verifica un massiccio assalto della barriera strutturale dell’intestino che comporta una aumentata permeabilità ai microrganismi con una grave deplezione delle cellule CD4 e CD8, che producono IL-17 e IL-22.
Nella fase cronica dell’infezione la traslocazione microbica rappresenta una delle cause dell’attivazione generalizzata del sistema immune con alti livelli di LPS ad attività proinfiammatoria, capaci di stimolare tutte le componenti dell’immunità naturale e acquisita. In particolare, la traslocazione microbica inizia molto precocemente (a un mese dall’acquisizione del virus), ma nelle prime fasi viene contrastata attivamente; tuttavia al progredire dell’infezione i macrofagi residenti falliscono la loro sorveglianza e aumentano i livelli di LPS che sono elevati anche nei soggetti che controllano a lungo spontaneamente l’infezione (
Elite Controller) e nei soggetti in HAART. Infatti anche nei soggetti con buona risposta alla terapia e con immuno-ricostituzione periferica, i linfociti CD4 a livello intestinale presentano un recupero più lento e incompleto.
Il ruolo dei probiotici
Il potenziale beneficio degli organismi probiotici risulta intuitivo sulla base del loro ruolo nei meccanismi che salvaguardano l’integrità della barriera intestinale. Trial clinici sono stati ristretti a solo due misture di specie batteriche: VSL#3 (contenente 4 ceppi di Lactobacilli, 3 di Bifidobacteria e 1 ceppo di Streptococcus thermophylus) ha mostrato di indurre remissione nel 53% dei casi di rettocolite ulcerosa e di essere efficace e sicuro nel ridurre i sintomi della colite lieve e moderata migliorando la barriera gastrointestinale. L’altra mistura, Lactobacillus rhamnosus gg si è mostrata utile nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale, che comprende rettocolite ulcerosa e Morbo di Chron.
Tuttavia, in questi studi non è stato valutato il loro ruolo nel ridurre l’attivazione cronica del sistema immune. Dunque rimane aperto il ruolo dei probiotici nel trattamento dell’infezione da HIV-1.
Per rispondere a questa domanda uno studio recente ha allestito un modello animale (macachi infettati da SIV), presentato da
Jason Brenchley di Bethesda recentemente a ICAR 2012, somministrando terapia antiretrovirale e probiotici VLS#3 e Lactobacillus gg per valutare se questo regime riduceva l’attivazione del sistema immunitario dovuta alla traslocazione microbica.
Lo studio ha dimostrato che la supplementazione con probiotici aumenta i linfociti CD4 dell’intestino, la loro proliferazione e la loro funzionalità.
Questi dati incoraggianti hanno stimolato la conduzione di un trial clinico nell’uomo che è commentato nell’intervista a
Guido Silvestri nelle pagine seguenti. Tuttavia, se abbiamo acquisito una nuova arma contro il virus, questo deve essere dimostrato approfonditamente attraverso larghi studi clinici controllati che forniscano salde evidenze scientifiche prima di procedere a nuovi approcci terapeutici.
La ricerca sui probiotici in HIV
TRASLOCAZIONE MICROBICA- INTERVISTA A GUIDO SILVESTRI, EMORY UNIVERSITY
Da tempo la letteratura medica ha dimostrato che la traslocazione microbica ha un ruolo decisivo nell’attivazione del sistema immune e, in particolare, nei pazienti hIV-positivi comporta una replicazione virale che alimenta il serbatoio di cellule CD4 infettate.
- Quali sono le problematiche che rimangono aperte in questo campo che ci farebbero comprendere ulteriormente questi meccanismi?
Ci sono molti aspetti del fenomeno “traslocazione microbica” che rimangono ancora poco chiari. Per esempio, non abbiamo definito in modo completo la catena di eventi che a partire dalla replicazione di HIV porta alla lesione della barriera immunitaria a livello della mucosa intestinale. Né è stata fatta una quantificazione esatta del contributo della traslocazione microbica alla iperattivazione immunitaria causata da HIV, che come sappiamo è un fenomeno multifattoriale. In questo senso non sappiamo con esattezza se l’eliminazione della traslocazione microbica potrebbe risolvere del tutto questa iperattivazione oppure se questa si svilupperebbe lo stesso, magari solo più lentamente. Inoltre non sappiamo perché in certi pazienti la traslocazione microbica sembra essere più prominente che in altri e quale potrebbe essere il ruolo del fegato (e di una sua possibile disfunzione) nel modulare gli effetti della traslocazione microbica. Un ultimo punto oscuro è il ruolo dei cambiamenti della microflora intestinale nel causare il danno mucosale associato ad HIV e se questi cambiamenti possono determinare un tipo di traslocazione microbica più dannosa di un altro (per esempio perché coinvolge batteri i cui prodotti hanno una attività immunitaria più forte).
- Un lavoro scientifico recente ha dimostrato che nel macaco con infezione da SIV e trattato con antiretrovirali la supplementazione con probiotici può aumentare quantitativamente e qualitativamente l’immunoricostituzione migliorando la prognosi dell’animale. Esistono dati analoghi nell’uomo? Quali sono i risultati preliminari dello studio che ha valutato i vantaggi delle somministrazioni di probiotici insieme agli antiretrovirali?
Uno studio interessante del gruppo di Jason Brenchley e Nichole Klatt del National Institutes of Health ha dimostrato che nel macaco con infezione da SIV è possibile ridurre la immunoattivazione (sia sistemica che mucosale) e migliorare la ricostituzione immunitaria dopo terapia antiretrovirale se agli animali vengono sommministrati preparati a base di organismi probiotici. Si tratta di un lavoro molto interessante che supporta l’ipotesi secondo la quale la traslocazione microbica è un fattore fondamentale nella patogenesi della infezione da HIV, anche se naturalmente si tratta di dati iniziali su un numero piccolo di animali e che devono essere confermati nell’uomo. Relativamente al trial nell’uomo, i dati suggeriscono che il trattamento per 4 settimane aumenta le specie probiotiche nell’intestino durante la fase cronica dell’infezione da HIV-1. L’immunoattivazione associata a traslocazione microbica sembra assente. Questi risultati possono guidare ulteriori studi con questo approccio volto a migliorare la funzionalità intestinale e l’immunità mucosale nell’infezione da HIV-1.
...insomma è per dire che il fatto che la ricerca sulla salute sia legata solo al profitto purtroppo apre il campo a molta diffidenza.ma sono daccordo inutile insistere su questo argomento adesso.(tu continui a voler evidenziare la tua fiducia ... difficile resistere. 
Sicuramente dovrò aspettare ancora e nello stesso tempo trovare la strada giusta per me.