[CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Le principali novità dai congressi riguardanti la malattia da HIV (CROI, IAS/IAC, ICAAC...) e i nostri commenti.
Dora
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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » mercoledì 26 giugno 2013, 11:52

Gli appassionati di infusioni di probiotici umani (HPI) apprezzeranno la notizia che al Gemelli (prof. Antonio Gasbarrini, U.O. di Medicina Interna e Gastroenterologia) è stato fatto il primo trapianto di poop per curare un paziente con infezione da C. difficile e - come ci si poteva attendere - la procedura ha funzionato benissimo. È la prima volta in Lazio, la seconda in Italia - dice l'ANSA.


Fonte AGI: Salute: al Gemelli primo trapianto microbiota contro infezione.



Dora
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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » venerdì 12 luglio 2013, 15:14

Science Translational Medicine ha pubblicato ieri un lavoro di Joseph McCune e colleghi della University of California San Francisco, in collaborazione con altri scienziati della UC Los Angeles del calibro di Steven Deeks e Peter Hunt, in cui dimostra come i mutamenti che si verificano nel microbioma intestinale possano contribuire a spiegare la permanenza di uno stato cronico di infiammazione in persone con viremia controllata dalla ART.

L’idea di partenza era che il microbioma intestinale delle persone con HIV potesse essere diverso rispetto al microbioma degli HIV negativi e che la maggiore immunoattivazione che si riscontra nei pazienti HIV+ possa essere associata e magari anche dovuta alla presenza di specifiche famiglie di batteri.
Sono stati dunque messi a confronto i microbiomi di 7 persone con HIV non in terapia (6 con infezione attiva e un LTNP), 18 persone HIV+ in terapia antiretrovirale con viremia plasmatica irrilevabile e 9 controlli HIV- e si è scoperto che

  • • il microbioma di chi ha l’HIV è molto diverso da quello di chi non ce l’ha. In particolare, sono presenti molto più batteri che possono causare infiammazione (Pseudomonas, Salmonella, E. coli e Stafilococco) e molti di meno fra quelli benefici – e questo vale in parte anche per le persone in terapia antiretrovirale, che presentano uno spettro “misto” di colonie microbiche, in parte simili a quelle dei pazienti non in ART, in parte simili a quelle dei controlli HIV negativi;

    • tanto più i batteri “buoni” venivano sostituiti da quelli “cattivi” – cioè tanto più elevato era il grado di disbiosi - quanto più alti erano i livelli nel sangue di IL-6, che è una citochina infiammatoria, e più bassi quelli di IL-17, un’altra citochina che è critica nel mantenimento dell’integrità della mucosa, perché inibisce un enzima, la indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), che danneggia la capacità della mucosa intestinale di fungere da barriera, permettendo la traslocazione di microbi e batteri nella circolazione, e dunque aumentando ancor di più l’infiammazione. Si è pertanto verificata una correlazione fra prevalenza di batteri “cattivi”, grado di attivazione delle cellule immunitarie e livelli di molecole infiammatorie nel sangue.


Dal momento che l’HIV si stabilisce nelle cellule immuni e si replica prevalentemente in un contesto di infiammazione, quando le sue cellule-target proliferano rapidamente, il virus tende a replicarsi proprio nella mucosa intestinale, ricca di CD4. E questo porta a una distruzione in loco del sistema immunitario, che indebolisce la permeabilità della barriera, rendendola porosa e consentendo la diffusione in circolo di prodotti microbici.

L’ipotesi che si può fare è che l’infezione da HIV nell’intestino selezioni i batteri che promuovono la disfunzione immunitaria e che sia proprio questo a spiegare l’infiammazione cronica residua nelle persone in terapia. È tuttavia improbabile che sia una singola specie di batteri a distruggere l’integrità dell’intestino.

La conclusione di McCune e colleghi è che i mutamenti che si verificano nel microbioma delle persone con HIV contribuiscono a innescare un circolo vizioso, che scatena l’infiammazione. Questa, a sua volta, è probabilmente una delle cause di persistenza dell’infiammazione perfino in persone con viremia soppressa dalla ART.

Di soluzioni facili McCune non ne propone: forse qualche probiotico potrà essere d’aiuto, ma devono ancora essere studiati a fondo. In qualche modo, però, riuscire a manipolare le popolazioni microbiche potrebbe essere la strada giusta per ristabilire dei corretti modelli di colonizzazione e ottenere un microbioma che funzioni bene. (*)



(*) Io non voglio insistere, sia chiaro, ma mi pare che anche anche da parte di McCune ci sia una bella apertura nei confronti del FT. Staremo a vedere, eh?! ;)






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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » lunedì 12 agosto 2013, 15:45

Pubblicati la settimana scorsa su Lancet i risultati di una sperimentazione clinica multicentrica britannica, randomizzata, in doppio cieco e controllata con placebo.

Alte dosi di probiotici non sono riuscite a ridurre la diarrea dipendente da antibiotici in circa 3000 pazienti anziani ricoverati in ospedale sotto terapia antibiotica e randomizzati in un trial in cui per 21 giorni hanno ricevuto una capsula al giorno contenente lattobacilli e bifidobatteri oppure un placebo.

Dopo 8 settimane, l'incidenza di diarrea associata agli antibiotici o causata da Clostridium difficile non era diversa fra i due gruppi.


Conclusione degli autori: "i nostri risultati non forniscono una prova statistica per sostenere la raccomandazione a usare di routine preparati microbici per la prevenzione" della diarrea.




Fonti:



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da skydrake » lunedì 12 agosto 2013, 18:34

Mi pare abbastanza ovvio: in un certo senso (anche etimologico) gli anti-biotici sono il contrario dei pro-biotici.
É difficile far crescere l'insalata se assieme al fertilizzante la irrori con un erbicida.



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » lunedì 12 agosto 2013, 19:19

skydrake ha scritto:Mi pare abbastanza ovvio: in un certo senso (anche etimologico) gli anti-biotici sono il contrario dei pro-biotici.
É difficile far crescere l'insalata se assieme al fertilizzante la irrori con un erbicida.
A me non pare che fosse così illogica la raccomandazione che generazioni di medici hanno dato a generazioni di pazienti: se prendi antibiotici che ti distruggono la flora batterica, ricordati di prendere anche dei fermenti lattici che ti aiutino a ricostruirla.
Forse, però, i probiotici sono stati un po' sopravvalutati.



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » giovedì 3 ottobre 2013, 11:51

Un piccolo studio pilota in aperto della University of California - Davis, pubblicato su AIDS un paio di settimane fa, sull'uso di immunoglobuline derivate dal siero bovino (SBI) per migliorare lo stato della mucosa intestinale nelle persone con enteropatia da HIV: Benefit of Oral Bovine Immunoglobulin for HIV Enteropathy (Trial clinico: Impact of Serum-derived Bovine Immunoglobulin Protein Isolate, a Medical Food, on Nutritional Status in Patients With HIV-associated Enteropathy).

Premessa: lo studio è stato in parte finanziato da EnteraHealth, l’azienda produttrice dell’SBI.
Poiché l’effetto dell’infezione da HIV sulla funzione immunitaria nell’intestino è considerato uno dei fattori che mantengono uno stato di attivazione e disfunzione immunitaria anche in persone con viremia soppressa dalla ART, sono stati arruolati 8 uomini (età mediana 44,5 anni; mediana dei CD4 nel sangue periferico 372 cellule/mL, in terapia da almeno un anno e VL irrilevabile) con enteropatia da HIV (cioè sintomi intestinali cronici senza una causa identificabile e reversibile).

Le immunoglobuline derivate dal siero bovino sono delle proteine derivate dal plasma di mucca e il prodotto utilizzato qui contiene il 50% di immunoglobuline (più del 45% di IgG e circa il 5% di IgM). Si tratta di un prodotto classificato come "alimento medico", di cui non si conoscono in letteratura seri eventi avversi (cfr. http://files.www.enterahealth.com/about ... tation.pdf).

Ai pazienti sono stati dati 2,5 gr di SBI due volte al giorno, per 8 settimane e gli effetti sono stati valutati sia mediante questionario, sia mediante endoscopia all’inizio e alla fine del trattamento per stabilire lo stato dell’immunità della mucosa e della funzione intestinale, sia mediante misurazione dei marker nel sangue di traslocazione microbica, infiammazione e cinetica del collagene.

Dopo 8 settimane di SBI, si sono visti miglioramenti molto significativi (in bagno 2 volte al giorno invece di 6, feci meno liquide, sintomi intestinali quasi spariti). In 7 su 8 pazienti si è avuto un aumento dell’assorbimento del D-xilosio, che è un marker dell’integrità della mucosa intestinale.
È inoltre aumentata la densità dei CD4 nei tessuti, forse a causa di un aumento del collagene, la cui diminuzione è causa di fibrosi della struttura del tessuto linfatico e di peggiore funzionamento dei CD4 (cfr. il thread ACE inibitori contro fibrosi del tessuto linfoide).
Non si sono invece visti gli sperati miglioramenti nella permeabilità intestinale e quindi nella traslocazione microbica, cioè non sono diminuiti i livelli di lipopolisaccaride (che in questi 8 pazienti erano comunque normali – il che fa sorgere qualche domanda sull’LPS come fattore chiave dell’infiammazione cronica in persone con viremia controllata dalla ART).

Lo studio era piccolissimo e dovrà essere ampliato, con un gruppo di controllo e tutto quel che serve per renderlo significativo. Ha comunque dato informazioni utili per persone con enteropatia da HIV.
C’è però da capire se abbia senso dare immunoglobuline derivate dal siero bovino anche a persone con HIV che non soffrono di gravi disturbi intestinali.



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » lunedì 7 ottobre 2013, 6:20

A IDWeek 2013 è stata presentata una ricerca della University of Calgary, che riportava un 100% di successi in 27 pazienti con infezione da Clostridium difficile trattati con FT.
La ragione per cui segnalo la notizia è che, invece del solito tipo di trapianto di cui abbiamo parlato in questo thread, i fortunati pazienti hanno potuto beneficiare di FT in pillole. Il che ha naturalmente ridotto quasi a zero gli aspetti sgradevoli della procedura.


Fonte: Fecal transplant pill knocks out recurrent C. diff infection, study shows



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » lunedì 14 ottobre 2013, 21:17

Lo sapevo che era questione di pochissimo tempo e avremmo saputo che il FT viene tentato anche in persone con HIV.
E infatti.
La preoccupazione era che persone con C. difficile e immunocompromesse potessero presentare maggiori rischi di eventi avversi connessi al FT. Invece, in uno studio multicentrico retrospettivo che ha indagato 61 adulti e 5 bambini con infezione severa da C. difficile e sistema immunitario compromesso a causa di HIV/AIDS, trapianto d'organo, tumori solidi o in terapia con immunosoppressori, si è visto che la procedura è andata bene e ha avuto un tasso complessivo di successo di quasi il 90% ed eventi avversi tutto sommato tollerabili.



Tutti i particolari qui: Research Reveals Impact of Fecal Transplantation Upon Gut Flora and Digestive Health



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » lunedì 10 marzo 2014, 9:25

Il CROI 2014 è stato particolarmente avaro di buone notizie sul fronte del contrasto all’attivazione immunitaria e all'infiammazione a livello intestinale.
Se l’anno scorso Rajes Gandhi e lo studio A5296 avevano fatto sperare che il sevelamer potesse ridurre il lipopolisaccaride (LPS) circolante nel plasma e la conseguente attivazione dei monociti e dei linfociti T, l’aggiornamento di quest’anno è deludente: lo studio di 40 persone con HIV e non in terapia cui sono stati somministrati 1600 mg di sevelamer tre volte al giorno per 8 settimane e che sono state seguite per le altre 8 settimane successive non ha dimostrato nessun effetto sui livelli plasmatici di LPS e di sCD14 (il marker di attivazione dei monociti) (cfr. #337 Sevelamer Does Not Decrease Plasma LPS or sCD14 But Does Decrease Soluble Tissue Factor and LDL).

Anche l’impatto della rifaximina, un antibiotico basato sulla rifamicina e usato per trattare la diarrea da E.coli, sui marker di attivazione dei CD8 (HLD-DR) di un gruppo di immunologic non responders è stato minimo e anche quel poco non si è visto associato a cambiamenti significativi nei livelli dei marker della traslocazione microbica, dell’infiammazione e della coagulazione nell’intestino (cfr. #339 Rifaximin Has Marginal Impact On Immune Activation in Immune Non-Responders To ART - ACTG 5286).

Da un trial randomizzato e controllato con placebo della UC San Francisco, dedicato a studiare gli effetti a livello della mucosa intestinale di persone in ART soppressiva e scarsa ripresa immunitaria della mesalamina (o mesalazina), un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS), si è dovuto concludere che questa non ha avuto nessun effetto, né sistemico, né sull’intestino (cfr. #341 Mesalamine To Reduce Immune Activation During HIV Infection: A Randomized Controlled Trial).

Qualche piccolo risultato si è visto invece dalla continuazione del piccolo trial svedese-norvegese sui probiotici in persone in ART (vedere i dettagli del trial in questo stesso thread: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 084#p16084). Il trial, randomizzato e controllato con placebo, è stato completato. 30 persone con HIV e in ART soppressiva (HIV RNA < 50 copie; CD4 < 500), che non avevano assunto né antibiotici, né probiotici, né terapie immunomodulanti nei due mesi precedenti e non avevano avuto episodi di malattie infiammatorie croniche intestinali né diarrea di origine infettiva nei 6 mesi precedenti, sono state randomizzate in doppio cieco in tre gruppi: 14 hanno ricevuto 250 ml al giorno di latte scremato pastorizzato cui erano stati aggiunti Lactobacillus rhamnosus GG (108 cfu/ml), Bifidobacterium animalis subsp. lactis B12 (108 cfu/ml), e Lactobacillus acidophilus La-5 (107 cfu/ml); 8 hanno ricevuto un placebo e 8 hanno costituito il gruppo di controllo.
La somministrazione è durata 8 settimane e i marker analizzati sono stati: LPS, sCD14, Il-6 e D-dimero.
25 pazienti hanno completato lo studio: 12 probiotico, 6 placebo, 6 controlli.
Non si sono avuti eventi avversi gravi.
In chi ha ricevuto il probiotico si è vista una riduzione del 33% rispetto ai valori di partenza del D-dimero, un marker della coagulazione, mentre i livelli di IL-6 sono diminuiti del 13,8%. Nel gruppo del placebo e in quello di controllo i livelli dei due marker infiammatori non sono cambiati. Non si è visto NESSUN CAMBIAMENTO SIGNIFICATIVO NEL NUMERO DEI CD4 [maddai! Incredibile!!], né nei livelli di LPS e di sCD14 nel plasma.

Un lavoro sui macachi, le cui slides potete vedere per esteso nella presentazione che ne ha fatto Alexandra Ortiz degli NIH – Probiotic and IL-21 Treatment Promotes Th17 Cell Recovery in ARV-Treatment of Pigtail Macaques – si è riproposto di studiare gli effetti sulla disfunzione immunitaria intestinale della supplementazione con probiotici e IL-21 (una citochina che, data ai macachi in infezione acuta, sembra proteggere i linfociti Th17).
Senza entrare nei dettagli, la somministrazione di probiotici (Bifidobacterium, Lactobacillus e Streptococcus termophilus) + IL-21 non ha avuto nessun effetto sulle viremie (che erano soppresse grazie alla ART); ha tuttavia portato a un aumento dei CD4 nell’intestino, senza per altro indurre attivazione dei linfociti T, e ha migliorato la frequenza e la funzionalità dei Th17 nell’intestino. Inoltre, ha diminuito l’incidenza di comorbilità.

Nelle scimmie pare dunque che le cose con i probiotici stiano andando meglio che negli uomini.

Le prossime cose da studiare, secondo Ortiz:

  • 1. i meccanismi che hanno portato all’espansione dei Th17;
    2. la possibilità che il trattamento con probiotici + IL-21 migliori la protezione contro i microbi nell’intestino;
    3. la possibilità che questo trattamento riduca la traslocazione microbica e la disbiosi intestinale.


DdD: visto che i risultati dei probiotici negli uomini sono piuttosto deludenti e invece nelle scimmie trattate con probiotici + IL-21 le cose sono andate un po’ meglio, non si può pensare che le scimmie abbiano beneficiato soprattutto dell’interleuchina-21?



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Re: [CROI 2012] Migliorare l'INTESTINO: PROBIOTICI, IL-7, cART

Messaggio da Dora » lunedì 10 marzo 2014, 10:06

P.S.
  • Una ennesima conferma dell'utilità della ART data in fase acuta riguarda la situazione immunitaria dell'intestino: la ART precoce (quanto prima, tanto meglio) impedisce la distruzione della mucosa gastrointestinale e la conseguente attivazione immunitaria.
    Una relazione di Alexandra Schuetz, Retrovirology, USAMC-AFRIMS, Bangkok: Early ART Initiation Prevents Disruption of the Mucosal Barrier and Subsequent T-Cell Activation (abstract #77).
    In breve: l'inizio precoce della terapia antiretrovirale preserva i linfociti Th17 localizzati nella mucosa gastrointestinale e consente di invertire lo stato di attivazione immunitaria che si stabilisce fin dagli esordi dell'infezione.
    I Th17, che servono a mantenere intatta la barriera epiteliale, vengono distrutti nei primi 6 mesi di infezione e si ristabiliscono solo parzialmente grazie alla ART.
    La loro perdita contribuisce alla traslocazione microbica e allo stato di attivazione immunitaria cronica.
    Lo studio descritto da Alexandra Schütz ha dimostrato che l'inizio precoce della terapia ha impedito sia la perdita numerica, sia quella funzionale dei Th17 della mucosa e anche i segnali di attivazione immunitaria - sia locale, sia sistemica - osservati nei primi mesi di infezione sono stati invertiti dalla somministrazione di ARV durante quella fase.
    Conclusione scontata: i dati enfatizzano l'importanza di mettere in atto delle strategie che impediscano la perdita numerica e di funzionalità dei linfociti Th17 della mucosa intestinale. È dunque auspicabile un intervento terapeutico precoce e aggressivo.



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