Dora ha scritto: ↑lunedì 11 luglio 2022, 16:17
Ci saranno diverse sessioni sparse durante il congresso, ma il tradizionale
Workshop Towards an HIV Cure quest'anno non c'è.
Perché? Non lo so, ma in un prossimo post vedremo più nei dettagli la posizione della IAS sulla ricerca di una cura, che
sarà discussa per un paio d'ore il 28 subito prima dell'inizio di AIDS 2022, e forse qualcosa inizieremo a capire.
La Terza Strategia Globale per la ricerca di una cura della International AIDS Society
La visione della International AIDS Society sulla ricerca di una cura - a che punto siamo? quali sono i principali problemi ancora aperti? quali le priorità? quali le vie più promettenti da seguire? quali i tempi da mettere in conto? - è delineata in due articoli pubblicati nel giro di un anno, uno per il World AIDS Day 2020 su
Lancet HIV, l'altro in occasione dello scorso World AIDS Day su
Nature Medicine.
Il primo -
Multi-stakeholder consensus on a target product profile for an HIV cure - è dedicato a stabilire una sorta di consenso su quali interventi debbano essere preferibilmente perseguiti e finanziati.
Invece il secondo -
Research priorities for an HIV cure: International AIDS Society Global Scientific Strategy 2021 - delinea la vera e propria strategia proposta dalla IAS per avvicinare il momento di una cura per tutti dell'infezione da HIV. Sono entrambi liberamente accessibili a tutti e aggiornano le versioni precedenti delle "linee guida secondo la IAS" per arrivare finalmente a una cura dell'infezione.
Vediamo brevemente il primo, per poi concentrarci sul secondo.
L'articolo su
Lancet HIV è curato da Sharon Lewin e Steven Deeks a nome del Sunnylands 2019 Working Group, un ampio gruppo di accademici, membri della società civile, dell'industria, degli enti regolatori, riunito dalla International AIDS Society e dalla Bill & Melinda Gates Foundation scegliendo i partecipanti da molti Paesi e continenti, allo scopo di definire che cosa si intenda per cura dell'infezione da HIV, quali possano essere il profilo o i profili dei trattamenti più adeguati, e quali siano gli obiettivi minimi e massimi per ciascun tipo di cura e di trattamento.
Dopo consultazioni secondo modalità diverse, dagli incontri online alle risposte a questionari complessi, le conclusioni raggiunte sono state sintetizzate nell'articolo su
Lancet HIV.
Si è anzitutto stabilito di evitare termini come cura sterilizzante o funzionale o remissione, che presentano tutti ambiguità e criticità e si è deciso di proporre tre profili di cura, che devono essere scalabili, applicabili nel tempo in tutto il mondo e a tutte le categorie di persone con infezione da HIV: terapie di combinazione, terapie genetiche
ex vivo e terapie genetiche
in vivo.
Chi lo desidera, trova nell'articolo tutti i dettagli. Io mi limito a riportare le tre seguenti figure e tabelle:
Veniamo così al secondo articolo, quello che più recentemente è stato pubblicato su
Nature Medicine e che verrà presentato la settimana prossima subito prima di AIDS 2022.
L'obiettivo della IAS è quello di riuscire a coordinare gli investimenti in modo che siano mirati a perseguire gli obiettivi di ricerca più promettenti e non si disperdano in una marea di piccole ricerche senza senso e senza legame le une con le altre. Questo significa che la IAS si impegna a rafforzare le collaborazioni internazionali, il coinvolgimento di scienziati giovani, di ricercatori delle università, degli enti di ricerca pubblici e dell'industria, il supporto di attivisti e comunità chiave, per assicurare che l'approccio allo sviluppo di una cura, oltre ad essere multidimensionale, porti in tempi ragionevoli a risultati concreti scalabili ed esportabili nei contesti più diversi.
Quella delineata in questo articolo è la Terza Strategia Globale della IAS e propone una sorta di roadmap dei problemi da risolvere e delle priorità che dovrebbero guidare la ricerca di una cura.
Anzitutto, la cosa più urgente è arrivare a una migliore comprensione dei reservoir, in particolare come il virus integri il proprio materiale genetico entro il genoma umano. Parallelamente, è necessario capire come meglio misurare le dimensioni dei reservoir latenti. E in terzo luogo bisogna definire e identificare tutte le fonti del rebound della viremia quando viene sospesa la cART, così come i meccanismi di espansione cellulare che ne conseguono.
È poi necessaria una migliore comprensione dei meccanismi immunologici che portano al controllo virale in assenza di cART, sia negli elite controller, sia nei post treatment controller.
Un altro aspetto su cui si deve lavorare è quello della scoperta di marker biologici che permettano di identificare in modo preciso e senza ambiguità le cellule latentemente infette. Parallelamente, servono migliori modelli animali, soprattutto quelli basati su topi umanizzati, che siano ottimizzati, standardizzati e validati.
Gli interventi di cura devono concentrarsi sia sulla distruzione dei provirus presenti nelle cellule latentemente infette, sia sul rafforzamento della reazione immunitaria una volta che il provirus sia stato forzato a uscire dalla latenza.
Le strategie per colpire il provirus si delineano a partire da tre grandi aree:
- 1. "Poke and clear" ("svegliare e ripulire" - quello che in precedenza era noto come "shock and kill" o "kick and kill") - comprende farmaci chiamati "sostanze anti-latenza (LRA - "latency reversing agents") per risvegliare il virus che dorme nelle cellule infette. Queste cellule, una volta attivate, cominciano a produrre virus e devono essere eliminate mediante un secondo intervento.
2. "Block and lock" ("bloccare e rinchiudere") - è una strategia che si pone all'estremo opposto dello spettro rispetto alla prima e prevede, invece di svegliare il reservoir, di spingerlo entro uno stato di quiescenza più profondo e duraturo, permanente, se possibile.
3. "Reduce and control" ("ridurre e controllare") - è l'idea di ridurre le dimensioni del reservoir così che il sistema immunitario, parallelamente stimolato, sia in grado di mantenere il controllo della replicazione virale senza bisogno di prendere la cART per anni.
Tutti questi approcci possono utilizzare uno o più interventi, compresi sostanze anti-latenza, anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro, vaccini terapeutici, cellule killer opportunamente addestrate, terapie cellulari o geniche.
Il tentativo di colpire il reservoir di HIV dovrà tener conto delle differenze che sappiamo esserci tra le persone con HIV, differenze basate sul genere, sulla durata dell'infezione, sul momento di inizio della cART, sul virus stesso ... Inoltre, dovrà portare allo sviluppo di farmaci anti-latenza migliori - più potenti, con meno effetti off target, con profili di sicurezza migliori.
Per valutare l'efficacia degli interventi serviranno sia marker che predicano i tempi e magari anche la consistenza del rebound virale, sia migliori test per individuare, misurare e valutare il reservoir (DNA, RNA e proteine virali, ceppi virali che circolano in popolazioni differenti). L'accuratezza, specificità e sensibilità dei test dovranno essere migliorate e gli stessi test dovranno essere usati in tutti i laboratori.
Le strategie per rinforzare e migliorare la reazione immune così da rendere il sistema immunitario capace di sostenere da solo lunghi periodi senza cART dovranno andare di pari passo con quelle per colpire il reservoir. Comprendono un ampio spettro di immunoterapie basate su vaccini e stimolatori o modulatori della reazione immune.
Anche in questo caso, serviranno dei marker per stabilire l'impatto di questi interventi.
Le terapie geniche e cellulari includono l'editing genetico mediante strumenti come CRISPR/Cas 9 o Nucleasi a Dita di Zinco (ZFN) o Endonucleasi per imitare il controllo immune naturale del virus, e terapie cellulari che usano Recettori dell'Antigene Chimera-T (CAR-T, chimeric antigen receptor), per rendere i linfociti T capaci di riconoscere ed eliminare il virus in modo più efficace. Sono tutte terapie piuttosto invasive e possono essere attuate o
ex vivo, prelevando le cellule dal paziente, modificandole in laboratorio e reimmettendole poi nel corpo, oppure
in vivo, usando delle nanotecnologie per trasportare le sostanze che dovranno modificare le cellule all'interno del corpo.
Questa, in sostanza, la roadmap proposta dalla IAS. È un approfondimento e un affinamento delle precedenti versioni, che si confronta con quanto avvenuto sia nella ricerca di base, sia nelle molte sperimentazioni cliniche tentate negli ultimi anni. Le tante delusioni spingono a una sempre maggiore cautela. I progressi fatti sono moltissimi, alla cura ci si arriverà, ma sarà un processo graduale e che richiederà ancora anni di studio e di ricerca.
Le figure qui sotto sintetizzano e approfondiscono quanto ho scritto.
