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Autore Messaggio
MessaggioInviato: giovedì 11 febbraio 2016, 23:02 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Blast ha scritto:
Anch'io sono curioso, anche perché il confronto su tutta questa faccenda potrebbe aiutare a spiegare anche i blips della viremia in pazienti in ART con viremia stabilmente azzerata ...

... e anche il permanere dell'immunoattivazione pure dopo molti anni di soppressione della viremia.
Ci sono diverse cose che ancora non sono del tutto chiare. Per me, ben vengano le discussioni anche molto aspre e perfino le borsettate in testa, se servono a chiarirle.
Comunque stiamo parlando dei più grandi ricercatori che si confrontano in questo campo e di lievi anomalie in una teoria che tutto sommato spiega molto bene i fenomeni che è chiamata a spiegare, quindi io mi metto da parte con tutti i miei dubbi e domani o dopo cerco di far parlare gli articoli di Maldarelli & co. in favore della teoria dominante. Se poi ci sarà occasione di sentirli discutere al CROI, sarà una lezione che varrà sanz'altro la pena di imparare.


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MessaggioInviato: lunedì 18 aprile 2016, 18:08 
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Iscritto il: mercoledì 14 gennaio 2015, 18:50
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si capisce che questi l'hiv lo studiano ma non sono portatori del virus. è ormai da quando sono infetto e in terapia che sento sempre qualcosa nel linfonodo inguinale destro. c'è attività. questi invece sostengono che la haart blocca tutto. per anni hanno ignorato il fatto che il virus si riproduca nei tessuti.


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MessaggioInviato: lunedì 18 aprile 2016, 18:36 
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Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07
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Datex ha scritto:
...è ormai da quando sono infetto e in terapia che sento sempre qualcosa nel linfonodo inguinale destro...
io non so neppure dove sono i linfonodi, e non solo quelli inguinali, al massimo "quelli del mal di gola", ma appunto per merito del mal di gola...


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MessaggioInviato: lunedì 18 aprile 2016, 20:06 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Datex ha scritto:
si capisce che questi l'hiv lo studiano ma non sono portatori del virus.

In effetti è proprio così, per fortuna: per studiare un virus non è necessario averlo in corpo. Bisogna però avere studiato molti anni, prima all'università e poi a qualche scuola di specializzazione - e magari questo neppure basta a capire.

Cita:
c'è attività. questi invece sostengono che la haart blocca tutto. per anni hanno ignorato il fatto che il virus si riproduca nei tessuti.

Come avrai notato e come ho cercato di mettere in evidenza, c'è una discussione molto accesa e ancora lontana dall'avere un termine.

uffa2 ha scritto:
Datex ha scritto:
...è ormai da quando sono infetto e in terapia che sento sempre qualcosa nel linfonodo inguinale destro...
io non so neppure dove sono i linfonodi, e non solo quelli inguinali, al massimo "quelli del mal di gola", ma appunto per merito del mal di gola...

Ecco, se serviva una prova del fatto che la scienza non si fa con le singole esperienze personali, direi che l'abbiamo avuta. ;)


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MessaggioInviato: lunedì 20 febbraio 2017, 11:34 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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#CROI2017 - La controversia sulla replicazione durante la ART continua. Il round di oggi lo vince chi dice che non c'è replicazione attiva

Come sa chi ha seguito questo thread e letto il thread dedicato alla lezione di Nicolas Chomont all'ultimo CROI - [CROI 2017] N.Chomont_I reservoir di HIV - la discussione se ci sia o meno replicazione virale attiva durante la ART è lontana dall'essere conclusa. Oggi però chi sostiene che la replicazione di HIV sia completamente soppressa e che la viremia di basso livello che si può misurare quando la ART rende la viremia plasmatica irrilevabile provenga dai cicli di riattivazione del reservoir latente e non da qualche santuario farmacologico conquista un punto importante.

La presentazione della ricerca che Mary Kearney, National Cancer Institute, NIH, Frederick (cioè scuola di Maldarelli), ha fatto al CROI 2017 porta infatti alla conclusione che dopo 7 anni di ART soppressiva non si vede alcun segno di replicazione virale attiva.

Vediamola brevemente.



NO EVIDENCE OF ONGOING HIV REPLICATION AFTER 7 YEARS ON ART

Kearney e colleghi hanno affrontato la domanda speculare a "da dove proviene la viremia residua"? Infatti, si sono chiesti: "il reservoir di HIV è dovuto a cicli attivi di replicazione virale durante la ART o a cellule che si sono infettate prima dell'inizio della ART e hanno subito un processo di proliferazione clonale"? Come si può facilmente intuire, la domanda è sempre la stessa, solo posta in modo diverso.

Questo studio mirava a dare risposta direttamente allo studio di cui abbiamo parlato un anno fa, nel post LA REPLICAZIONE ATTIVA DI HIV NEI *SANTUARI FARMACOLOGICI* CONTRIBUISCE A RIEMPIRE I RESERVOIR IN PERSONE CON VIREMIA SOPPRESSA DALLA ART.

Per cercare delle prove che durante la ART soppressiva HIV subisce un'evoluzione, i ricercatori dell'NCI hanno studiato campioni prelevati a 12 bambini arruolati nello studio CHER, un trial randomizzato e controllato, ma in aperto, che si sta svolgendo in Sud Africa su neonati che hanno meno di 12 settimane e sono stati infettati da HIV, ma sono asintomatici.
10 di questi 12 neonati hanno iniziato la ART entro un anno di età, mentre gli altri due sono rimasti viremici fra 1 e 3 anni prima di iniziare la terapia e sono stati usati come controlli.

Kearney e colleghi hanno raccolto campioni verso l'inizio della ART e 7 anni dopo, quando la viremia era completamente soppressa, senza che ci fossero stati blip o interruzioni del trattamento, hanno sequenziato il genoma del virus e hanno misurato con diversi metodi la diversità delle popolazioni virali.
Mentre nei controlli si sono trovate ampie prove della evoluzione del virus durante tutto il periodo dello studio, in 8 dei 10 bambini che hanno iniziato la ART entro 1 anno di vita le popolazioni virali erano identiche a quelle presenti prima di cominciare la terapia.

Questo dimostra che la ART ha soppresso completamente la viremia, che non si sono verificati cicli di replicazione virale attiva e quindi che non è arrivato nuovo virus a riempire il reservoir, ma questo è rimasto geneticamente identico a come era prima di iniziare la ART. Cioè si è mantenuto per espansione clonale.
Questo, inoltre, implica che il reservoir non viene mantenuto da cicli di replicazione virale attiva e quindi che sviluppare dei regimi di ART più potenti non permetterà di curare l'infezione. Servirà altro, per esempio interventi che colpiscano ed eliminino le cellule infette che proliferano.



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MessaggioInviato: domenica 11 giugno 2017, 11:40 
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Iscritto il: martedì 19 luglio 2016, 20:52
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Quello che io non riesco a capire, considerando l'incapacità del virus a mutare durante la haart, è come mai gli anticorpi hiv (che comunque rimangono sempre presenti) non riescano a colpire le cellule infette o, quantomeno, limitare il reservoir di hiv nel corso del tempo.
Pur essendo hiv un lentivirus, in qualche modo il sistema immunitario contribuisce a mantenere in ordine il corpo umano, se così non fosse non si spiegherebbe come mai in aids la replicazione virale sia nettamente superiore rispetto alla fase asintomatica. Messa così spiegherebbe anche la presenza dei controller post terapia, ma non spiega la presenza di quelli che non riescono a controllare l'infezione, o meglio la spiega secondo un concetto puramente genetico (efficacia del proprio sistema immunitario / aggressività del virus contratto), è un peccato che dopo alcuni anni di haart non tutti riescano a controllare il virus, avremmo già dimenticato questa maledetta infezione.

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MessaggioInviato: domenica 11 giugno 2017, 19:41 
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Iscritto il: domenica 26 ottobre 2014, 15:42
Messaggi: 6029
Triumeqa, te mancano le basi... I reservoir sono cellule latenti, non esprimono marker di superficie dell'infezione HIV, per cui appaiono come cellule normali e sfuggono al sistema immunitario. Inoltre, non sono solo le cellule CD4+ ad essere infette, e molte, specialmente a livello linfonoidale e tissutale, sfuggono all'azione immediata dei farmaci, permettendo di fatto piccoli livelli di replicazione. Per non parlare dell'espansione clonale.
Smetti di studiarti la farmacologia di tutti i sacrosanti antiretrovirali e passa alla genetica di base :lol:

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CIAO GIOIE


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MessaggioInviato: venerdì 16 giugno 2017, 19:17 
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Iscritto il: martedì 19 luglio 2016, 20:52
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Di genetica non so un kaiser secco, vado a sensazioni! xD

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MessaggioInviato: lunedì 30 ottobre 2017, 7:54 
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LE FONTI DELLA VIREMIA RESIDUA E DEL REBOUND VIRALE. Puntata n. 754: LA QUADRATURA DEL CERCHIO


Timothy Schacker, University of Minnesota, e colleghi di mezz'America hanno pubblicato a inizio ottobre su Nature Medicine Defining total-body AIDS-virus burden with implications for curative strategies, l'ennesima puntata di una delle saghe più appassionanti della ricerca su HIV/AIDS: da dove viene la viremia residua? durante quella che chiamiamo "ART soppressiva", quando la viremia plasmatica è molto vicina al limite zero e comunque sempre al di sotto della capacità di rilevarla dei test normalmente usati nella pratica clinica, il virus riesce ad annidarsi in qualche santuario e a replicarsi, sia pure a livelli così bassi da non essere in grado di reinnescare nuovi cicli di infezione? Quando si verifica un blip, quel virus da dove viene? Quando si ha un vero e proprio rebound della viremia dopo un'interruzione terapeutica, è virus che stava replicando attivamente infrattato in qualche linfonodo o tessuto, oppure è virus che viene dalla riattivazione di qualche reservoir latente?

Queste domade non sono mere curiosità accademiche, ma hanno implicazioni nella ricerca di una cura, perché le fonti di una replicazione attiva del virus si dovrebbero poter prosciugare intensificando la ART o costruendo degli antiretrovirali che abbiano una miglior capacità di penetrazione nei tessuti. Se invece le fonti sono da cercare nel reservoir latente, allora distruggere quel reservoir comporta i soliti problemi di cui parliamo da anni in Verso una cura: stimolare la trascrizione del virus latente e rafforzare la reazione immune in modo da distruggere ogni cellula in cui il virus si sia riattivato. O magari no. Magari invece si potrebbe schiacchiare il virus in una latenza eterna, impedendogli di ricominciare a trascriversi.

Ma forse - come detto più volte in questo thread - il virus del rebound può avere provenienze diverse, a volte dai santuari attivi, a volte dai reservoir latenti che si riattivano.

In modo ricorrente, escono lavori che fanno pendere il giudizio verso l'una o l'altra parte. All'ultimo CROI abbiamo visto il lavoro del National Cancer Institute (a settembre pubblicato sul Journal of Clinical Investigation), che mostrava come dopo molti anni di ART non si riescano a trovare tracce di replicazione virale attiva. Oggi invece vediamo un lavoro in cui, mostrando come nei tessuti di persone con viremia stabilmente soppressa di replicazione se ne trovi, eccome, anche se a livelli molto più bassi che nelle persone che non sono in terapia, i ricercatori sembrano aver trovato la quadratura del cerchio.

L'obiettivo era arrivare a dare una stima della quantità complessiva di SIV/HIV presente nel corpo così da capire da quali comparti cellulari e anatomici l'infezione possa ripartire una volta che si sospende la terapia. Per far questo, sono state compiute misurazioni estensive e con diverse metodiche dell'RNA e del DNA virale presenti in diversi tipi di tessuti (linfonodi, vari punti del tratto gastrointestinale, milza, reni, cervello, cuore, fegato e polmoni) in tempi diversi (prima e durante la ART, nei primi tempi e dopo anni di terapia), di gruppi di macachi provenienti da ben tre diversi centri di ricerca e infettati con varianti virali diverse (SIVmac251, SIVmac239, RT-SHIV) e di 20 persone appartenenti a una coorte ugandese cui i tessuti sono stati prelevati mediante biopsia a linfonodi e intestino da almeno 2 fino a 6 anni dopo l'inizio della ART.
Le misurazioni fatte con tecniche diverse hanno dato risultati convergenti.

Schacker e colleghi hanno scoperto parecchie cose:

    1) Hanno osservato che nelle scimmie non in ART più del 98% delle cellule che erano positive per l'RNA e il DNA virale erano nei linfonodi. Nelle scimmie, su cui è stato possibile effettuare indagini che sugli uomini non si possono fare, si è visto che circa il 99,6% delle cellule contenenti SIV RNA erano nei tessuti linfatici (linfonodi, intestino, milza e polmoni). Questo dà nuove conferme all'ipotesi che gli organi linfoidi siano i principali tessuti in cui si ha produzione virale.
    Nel cuore, nel fegato e nei reni la frequenza delle cellule vRNA positive era molto bassa, mentre nella corteccia cerebrale era addirittura più alta nelle scimmie in terapia che in quelle non trattate. Questo offre una conferma all'ipotesi che il cervello sia un luogo di persistenza del virus in cui la soppressione della viremia mediante la ART è meno efficace che in altri comparti.

    2) Hanno visto che la ART faceva diminuire la frequenza delle cellule che contenevano SIV e HIV RNA anche di diversi log ma che, benché la viremia nel plasma fosse sotto la soglia di rilevabilità (<50 copie/mL), cellule contenenti RNA virale erano ancora presenti in tutti i tessuti esaminati.

    3) In particolare, hanno trovato virus attivamente replicante nei linfonodi, in cui la ART si diffonde meno bene che nel sangue: a livelli molto più bassi che nel sangue, ma di virus attivo hanno continuato a trovarne.

    4) Trovare cellule contenenti RNA virale durante la ART non ci dice però se questo dipenda da una continua produzione attiva di virus, sia pure a livelli molto bassi, oppure da una riattivazione del reservoir latente.
    Per fare una stima delle dimensioni potenziali del serbatoio di cellule del tessuto linfatico contenenti DNA virale capace di replicazione, Schacker e colleghi hanno cercato di contare le cellule HIV RNA+ presenti nei tessuti linfatici e sono giunti alla conclusione che in persone in ART soppressiva da più di 2 anni ci sono circa 7 x 10^6 cellule contenenti HIV RNA, ciascuna delle quali è in grado di reinnescare l'infezione nel momento in cui viene meno la pressione degli antiretrovirali. Hanno inoltre stimato che di cellule contenenti HIV DNA nei tessuti ce ne siano circa 10^5. Se anche solo - come ha stimato Siliciano - il 5% di queste contiene provirus capaci di replicarsi e inducibili, significa avere in tutto il corpo circa 4 x 10^8 cellule latentemente infette con virus capace di reinnescare l'infezione (una stima in accordo con quella fatta da Siliciano sulle PBMC nel 2016, basandosi su un metodo completamente diverso).
    Abbiamo dunque due stime indipendenti che convergono nel valutare come molto esteso il reservoir potenzialmente riattivabile delle persone in terapia.

La conclusione di Schacker e colleghi è appunto la quadratura del cerchio:

    Sia la produzione virale attiva di basso livello dovuta a basse concentrazioni degli ARV nei tessuti linfatici, sia la riattivazione delle cellule latentemente infette costituiscono fonti potenziali di virus, che possono rapidamente reinnescare l'infezione dopo un'interruzione del trattamento. Negli studi futuri sarà importante sviluppare e valutare delle strategie di cura che si rivolgano efficacemente contro ciascuna fonte. Per la produzione attiva di virus, servono delle ART che siano completamente soppressive nei tessuti linfatici e in altri tessuti. Per la popolazione di cellule latentemente infette con [virus] inducibile, servono strategie significativamente più efficaci di quelle consentite dalle attuali sostanze anti-latenza, unite a mezzi efficaci per eliminare le cellule riattivate.


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