Il miglior articolo che potrai mai leggere sulla cura dell'HIV

[giovane888]

Ho trovato tra le centinaia o migliaia di articoli che ho letto, quella che è secondo me le migliori riflessioni, chiare e ben curate di alcuni tra i migliori ricercatori al mondo nella ricerca di una cura per l'Hiv.

È un articolo, a mio parere, che andrebbe messo come prefazione di ogni articolo su cosa voglia dire "cura" e sul fatto di ammettere che la scienza ha diversi punti di vista, altre volte più possibilista, altre volte con maggiore pragmaticità.

Devo ammettere che è quello che stavo cercando da tempo, ovvero parlare chiaramente e in maniera semplice del problema HIV.

I passaggi più importanti e degni di riflessione li ho messi in grassetto. Mi piacerebbe che Dora e altre persone mi dicessero il loro pensiero sull'articolo e cosa ne pensano.






Una cura per l'infezione da HIV:
"Non nella mia vita" o "Proprio dietro l'angolo"?


Con l'avvento e lo straordinario successo della terapia antiretrovirale combinata (ART) per prolungare e migliorare la qualità della vita delle persone con infezione da HIV, la ricerca sull'HIV ha avuto l'opportunità di orientarsi verso studi volti a trovare "una cura". La semplice idea che la cura dell'HIV possa essere possibile ha stimolato i ricercatori e la comunità a raggiungere questo obiettivo. Le agenzie di finanziamento, sia governative che private, hanno considerato la cura dell'HIV una priorità assoluta; molti nel campo hanno risposto a queste iniziative e l'agenda della ricerca sulle cure è solida.

In questo "salone" due redattori di Pathogens and Immunity, Michael Lederman e Daniel Douek, si chiedono se curare l'HIV sia un obiettivo realistico e scalabile.

Come sono cambiate le cose:Una volta che l'HIV è stato identificato come l'agente eziologico dell'AIDS, il rapido sviluppo di test diagnostici per l'infezione e lo sviluppo di farmaci in grado di bloccare la replicazione dell'HIV hanno plasmato l'agenda dell'assistenza clinica e alterato progressivamente il panorama dell'infezione. Ora, in linea di principio, la replicazione dell'HIV può essere contenuta, consentendo la conservazione o il ripristino della competenza immunitaria funzionale nella maggior parte delle persone infette.

La maggior parte dei ricercatori e dei clinici sull'HIV credeva che la cura dell'infezione non fosse plausibile e, quindi, non meritasse ulteriori approfondimenti. Questa prospettiva è stata capovolta dal notevole rapporto [1] che una persona infetta da HIV in trattamento per la leucemia a Berlino è stata curata dalla sua infezione (e dalla sua leucemia) dopo il trapianto allogenico di cellule progenitrici ematopoietiche da un donatore omozigote per un gene difettoso del corecettore dell'HIV -CCR5 ”32.

Da allora il panorama è cambiato. La cura dell'HIV è diventata una priorità chiave per i ricercatori sull'AIDS, sia per i finanziatori governativi e di beneficenza, sia per le persone che vivono con l'infezione da HIV. Tra tutto questo ottimismo, sono stati proposti una varietà di approcci radicalmente diversi per eliminare l'infezione; eppure, e sebbene il campo sia molto giovane, il "Paziente di Berlino" rimane l'unica persona ad essere stata curata. In particolare, un piccolo numero di casi che hanno tentato di replicare tale risultato ha fallito.



L'eradicazione completa dell'HIV non sarà semplice e potrebbe anche non essere possibile:Gli ostacoli alla completa eliminazione dell'HIV sono notevoli.[ La quiescenza del virus nei genomi delle cellule ospiti rende le cellule infette non immediatamente visibili alle difese dell'ospite; inoltre la frequenza delle cellule T CD8 HIV-specifiche diminuisce tipicamente quando i livelli di antigene HIV diminuiscono con l'ART e queste cellule hanno spesso un fenotipo "esausto" (o disfunzionale) [3, 4]. Le cellule infette sono ampiamente distribuite in numerosi tessuti, compresi i siti che possono essere relativamente inaccessibili alle difese dell'ospite o alle strategie di trattamento [5], e i limiti del campionamento rendono i nostri migliori test attuali per virus infettivi residui incompletamente sensibili al rilevamento della persistenza virale in questi tessuti [6]. Riconoscendo che l'eradicazione completa è un obiettivo scoraggiante che potrebbe non essere facilmente scalabile, conveniente o possibile, alcune strategie di trattamento stanno proponendo un risultato meno definitivo che è stato chiamato "cura funzionale", definita in senso lato come uno stato in cui l'ART può essere ritirato senza successiva recrudescenza del virus. Il concetto è simile a quello di "remissione completa" dopo il trattamento per il cancro maligno.


Controllo naturale dell'infezione da HIV: la plausibilità della cura funzionale è stata guidata dalla dimostrazione che alcune rare persone con infezione da HIV, "controllori d'élite" possono controllare la viremia in assenza di terapia antiretrovirale [7, 8]. Più recentemente, studi sui partecipanti alla coorte francese Visconti hanno suggerito che alcune persone in cui l'ART è iniziata presto nel corso dell'infezione possono interrompere durevolmente l'ART pur mantenendo il controllo virologico [9]. Mentre le strategie in grado di raggiungere questo fenotipo clinico possono insegnarci molto sui determinanti della difesa dell'ospite contro la replicazione dell'HIV, questo risultato, come attualmente compreso, potrebbe non essere clinicamente vantaggioso come quelli che sono già ottenibili con l'ART.


Progressione della malattia nei controllori d'élite:Mentre lo stato del controllore d'élite è associato a bassi livelli di viremia plasmatica in assenza di terapia antiretrovirale, gli indici di infiammazione e coagulazione sono più alti rispetto alle persone in cui la replicazione dell'HIV è controllata dall'ART [10]. Inoltre, mentre il declino progressivo del CD4 è raro nell'infezione da HIV controllata da ART (Benigno Rodriguez, comunicazione personale, agosto 2016), si verifica tra i controllori d'élite [11]. In parte per questi motivi, l'AIDS Clinical Trials Group ha lanciato una sperimentazione clinica controllata di ART in controllori d'élite per accertare se il trattamento influisce sulla traiettoria delle cellule T infiammatorie e CD4 in queste persone.

Con questi problemi in mente, l'obiettivo di raggiungere una cura funzionale come definito dallo status di controller d'élite è abbastanza buono? Anche se questo potrebbe non essere un obiettivo finale clinicamente desiderabile, le strategie che si traducono in una "cura funzionale" potrebbero plausibilmente contribuire a un regime multicomponente che potrebbe sradicare l'infezione. Forse dovremmo considerare la cura funzionale come un obiettivo sperimentale che può aiutare a rivelare i determinanti del controllo dell'ospite della replicazione dell'HIV e della sua persistenza. Le strategie di trattamento progettate per ottenere una cura funzionale dovrebbero includere un attento monitoraggio degli indici infiammatori e procoagulanti e, se questi rimangono elevati, servire da avvertimento che la strategia da sola potrebbe non essere ottimale. Ciò nonostante, le strategie che inducono il controllo della replicazione dell'HIV o che riducono le dimensioni del serbatoio o dei serbatoi dell'HIV potrebbero plausibilmente far parte di approcci più completi progettati per eliminare completamente (curare) l'infezione da HIV. Testare queste strategie potrebbe chiarire i ruoli dei meccanismi indotti o mirati nella replicazione e persistenza dell'HIV e, come tali, avere un valore intrinseco; se da soli conferiranno un beneficio clinico paragonabile o superiore a quello ottenuto dall'ART è un'altra questione.

Sfide alla "cura"

Dove persiste l'HIV? Mentre la cellula T CD4 infetta in modo latente è il "serbatoio" predominante di cellule contenenti virus infettivo, ce ne possono essere altre (come i macrofagi) e le cellule infette di qualsiasi tipo possono essere distribuite in siti anatomici meno accessibili ai farmaci antiretrovirali [5 ]. Questi serbatoi devono essere meglio compresi, con l'obiettivo di definire quanti virus potenzialmente infettivi sono presenti in una persona infetta la cui viremia è "completamente soppressa" dall'ART. Riconosciamo già dall'esperienza con il trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche che il virus può persistere e riattivarsi nonostante i livelli nel sangue periferico che sfuggono ai nostri limiti di rilevamento del test [6]. Una singola cellula con un provirus intatto può essere sufficiente per "rovinare".

La quiescenza è anche una sfida per ospitare le difese immunitarie. La replicazione continua dell'HIV promuove la persistenza del virus attraverso la selezione per la resistenza e la fuga dalle difese dell'ospite. La terapia antiretrovirale soppressiva fermerà questo meccanismo evolutivo per la sopravvivenza del virus, ma la persistenza di genomi virali infettivi che non esprimono proteine ​​virali consente a queste cellule infette di fungere da serbatoi durevoli di virus infettivo che rimangono indifferenti a qualsiasi difesa dell'ospite che prende di mira elementi virali espressi.

Mirare al serbatoio dell'HIV:Molte nuove strategie sono state esplorate nel tentativo di sradicare completamente l'infezione da HIV. La maggior parte probabilmente fallirà e, per i motivi sopra descritti, anche quelli che riducono in modo affidabile le dimensioni del serbatoio dell'HIV potrebbero essere insufficienti per curare l'HIV. Non abbiamo ancora la sensazione che esista un livello di riduzione del serbatoio, senza una completa eliminazione, che sarebbe sufficiente a determinare un controllo duraturo dell'HIV come definito dall'assenza di viremia. A questo proposito, i limiti della nostra capacità di monitorare la persistenza del virus rendono impossibile sapere se ogni virus infettivo è stato eliminato dall'unica persona che è stata curata. Nel paziente di Berlino, la sostituzione dell'intero pool di cellule immunitarie con cellule resistenti all'HIV ha probabilmente reso l'emergere dalla latenza di qualsiasi virus infettivo residuo incapace di amplificazione.

L'ospite può essere reso resistente all'HIV?Si stanno esplorando una serie di strategie che includono l'introduzione di elementi di resistenza o l'editing genico per rendere le cellule immunitarie resistenti all'infezione da HIV [12]. Come notato, la sostituzione delle cellule immunitarie dell'ospite con cellule allogeniche "naturalmente" resistenti all'HIV è stato probabilmente un fattore determinante che ha portato alla cura del paziente di Berlino. E mentre le cellule carenti di CCR5 erano apparentemente sufficientemente resistenti all'infezione con i virus che infettano questo paziente, non è chiaro che questo approccio sarà efficace in tutti gli individui, alcuni dei quali possono ospitare virus in grado di legarsi ad altri corecettori, come CXCR4 o altri [13]. Quindi, per alcuni (o molti), saranno necessarie altre strategie di resistenza. Alterare la natura delle cellule ospiti bersaglio per renderle resistenti all'HIV potrebbe funzionare, ma resta da vedere se può essere escogitata una strategia scalabile in grado di distruggere ed eliminare in modo sicuro un numero sufficiente di cellule infette latenti e sostituire in modo sicuro una quantità sufficiente di cellule bersaglio sensibili all'HIV con cellule resistenti. Le incognite qui includono la quantità di eliminazione e la quantità di sostituzione necessarie per ottenere un controllo duraturo della replicazione dell'HIV.

La cura dell'HIV normalizzerà l'omeostasi immunitaria perturbata e lo stato infiammatorio/procoagulante dell'infezione da HIV trattata?Come notato sopra, molte persone con infezione soppressa da ART mantengono un basso numero di cellule T CD4 circolanti, un aumento della conta delle cellule T CD8 circolanti e un aumento dello stato proinfiammatorio e procoagulante che sono stati collegati alla morbilità e alla mortalità dell'era dell'ART [14-16]. [highlight]Mettendo da parte per il momento tutti i costi che potrebbero esserci per l'ospite di eventuali strategie di cura plausibili, dovremmo chiederci cosa accadrebbe a queste anomalie immunitarie, infiammatorie e della coagulazione se tutto l'HIV rimanente potesse essere fatto sparire? Questo "esperimento mentale" non è del tutto fantasioso, poiché dobbiamo prendere in considerazione gli effetti di lunga durata che periodi prolungati di replicazione dell'HIV e le sue conseguenze hanno avuto sull'omeostasi immunitaria e infiammatoria.[/highlight] Sebbene i driver e i meccanismi di queste perturbazioni non siano completamente compresi, la fibrosi persistente e la disregolazione immunitaria sono facilmente dimostrabili nell'intestino e nei tessuti linfoidi nell'infezione da HIV trattata e sono collegate al fallimento del ripristino immunitario [17] e all'infiammazione sistemica persistente [18] che sono entrambi collegati alla morbilità dell'era dell'ART [14, 19]. Poiché non è chiaro se questi residui architettonici di infezione cronica si risolveranno con l'eradicazione dell'HIV, dovremmo essere preparati a considerare la possibilità che non lo facciano ed esplorare strategie per correggerli.

Abbiamo bisogno di una cura? L'ART precoce era scarsamente tollerata, complicata e molto meno efficace degli attuali regimi di combinazione. Al giorno d'oggi, molte persone con infezione da HIV possono ottenere un controllo duraturo della replicazione dell'HIV con la somministrazione una volta al giorno di agenti combinati a pillola singola ben tollerati. Inoltre, è probabile che coloro che iniziano il trattamento precocemente mantengano un normale numero di cellule T CD4 circolanti, rimangano liberi da infezioni opportunistiche e abbiano una sopravvivenza prevista simile a quella delle persone non infette [20]. Pertanto, l'asticella per una strategia di cura scalabile è alta![/b]

L'impegno della comunità:C'è un grande interesse comunitario per l'eradicazione dell'HIV e gli studi clinici che hanno come obiettivo l'eradicazione dell'HIV sono particolarmente attraenti per molte persone infette dall'HIV. È importante che questi studi clinici non promettano troppo e forniscano una prospettiva realistica sui rischi e sugli esiti plausibili.

Sommario:Ci sono numerose sfide scientifiche, tecniche e logistiche per curare l'infezione da HIV e la comunità di ricerca sull'HIV è pronta ad affrontarle. [highlight]Una di queste strategie riuscirà a fornire un approccio scalabile all'eradicazione dell'HIV nel corso della nostra vita? Questo resta da vedere, e come si definisce esattamente una vita? Ci sono già circa 37 milioni di persone con infezione da HIV in tutto il mondo che necessitano di cure per tutta la vita. Ora un obiettivo chiave rimane quello di fornire cure a tutti coloro che ne hanno bisogno. E mentre ci sono sfide formidabili per l'eradicazione dell'HIV, c'è molto da imparare dalle sperimentazioni di cura progettate in modo creativo e ponderato.[/highlight]

Commentari: ovvero cosa ne pensano alcuni tra i migliori ricercatori al mondo.

Paula Cannon

L'infezione da HIV è un fallimento della risposta immunitaria, anche se supportata dall'ART più efficace. Come un cancro che sfugge alla chemioterapia, riflette i limiti di ciò che possiamo fare contro il più insidioso dei patogeni umani. [highlight]Ma i recenti progressi nei trattamenti contro il cancro hanno mostrato il potenziale di una risposta immunitaria intelligente e per l'HIV possiamo fare lo stesso[/highlight]. La terapia genica sta fornendo gli strumenti per agire sull'esplosione della conoscenza delle risposte immunitarie che la stessa ricerca sull'HIV ha contribuito. Possiamo manipolare le cellule in modo che siano sia resistenti all'HIV sia più reattive all'HIV. È tempo di apportare queste modifiche e di fare un passo indietro e lasciare che il sistema immunitario faccia il lavoro pesante.

Judith Currier

Nonostante le sfide significative che si prospettano nei tentativi di curare l'HIV, vale la pena perseguire il percorso per diverse ragioni. In primo luogo, se c'è una cura lungo la strada, probabilmente funzionerà meglio per coloro che iniziano presto il trattamento. Questo aggiunge un altro potenziale incentivo per iniziare la terapia il prima possibile per le persone con diagnosi di HIV. Se più persone iniziano presto il trattamento, ciò contribuirà a rallentare l'epidemia e tutti ne trarranno beneficio. In secondo luogo, la ricerca verso una cura che includa uno studio attento dei controllori post-trattamento potrebbe far luce sulle risposte immunologiche chiave che possono informare la ricerca sui vaccini. E infine, nonostante i miglioramenti nella terapia disponibile in alcune parti del mondo, molte persone che vivono con l'HIV sperano ancora che un giorno saranno libere dal virus.

Carl June

Non sono ottimista sul fatto che gli approcci immunitari e vaccinali saranno sufficienti per strategie di "cura", e che nei casi in cui uno status di "controllore d'élite" può essere indotto con successo, avrà un costo insostenibile per la salute sotto forma di infiammazione e invecchiamento accelerato. [highlight]D'altra parte, sono ottimista sul fatto che sia possibile installare un sistema immunitario resistente all'HIV utilizzando i principi della biologia sintetica. Sono molto ottimista riguardo agli approcci che utilizzano cellule T e staminali resistenti all'HIV ingegnerizzate per fenocopiare un effetto trapianto contro leucemia (cioè, per eliminare le cellule T CD4 endogene) e per utilizzare fattori di restrizione dell'ospite cellulare per bloccare l'infezione. [/highlight]Abbiamo molti nuovi strumenti per l'editing genetico e l'ingegneria cellulare per realizzare quanto sopra.

Hans Peter Kiem

Penso che ci sarà una cura per l'HIV ma, proprio come per il cancro, probabilmente non ci sarà un trattamento magico che sarà una cura per tutti i malati di HIV. Credo che 2 questioni importanti debbano essere affrontate per facilitare la ricerca sulla cura dell'HIV. 1) Definizione di cura dell'HIV:Misurare l'eradicazione completa dell'HIV è molto difficile e potrebbe essere impossibile da realizzare in modo tempestivo. Quando si tratta il cancro, si parla di remissione e remissione a lungo termine e infine di cura, un processo che richiede molti, molti anni e nella maggior parte dei casi almeno 5 anni di remissione completa. Tuttavia, la cura funzionale, cioè "uno stato in cui l'ART può essere ritirata senza successiva recrudescenza del virus" può essere facilmente misurata e studiata e ci consentirebbe di valutare strategie di trattamento nuove e promettenti in modo molto rapido ed efficiente, e potremmo essere in grado di identificare situazioni e meccanismi che portano all'eradicazione dell'HIV. 2) Approfittando di nuove immunoterapie:I recenti enormi progressi nell'uso della terapia/modifica genica per l'immunoterapia nel campo del cancro per colpire specifici antigeni del cancro ci consentiranno di utilizzare questa tecnologia per mirare a specifici antigeni dell'HIV e combinare questo approccio con altri trattamenti promettenti come l'uso di anticorpi ampiamente neutralizzanti o vaccini. Inoltre, possiamo utilizzare la tecnologia di editing genetico per rendere il nostro sistema immunitario resistente all'infezione da HIV, il che rafforzerà ulteriormente il sistema immunitario del paziente per combattere e controllare l'infezione da HIV.

Daniel Kuritzkes

Non vi è alcuna garanzia che, anche se la cura viene raggiunta, ridurrà le conseguenze a lungo termine dell'essere stati infettati dall'HIV o che lo stato infiammatorio tornerà ai valori iniziali. Questa rimane un'ipotesi non verificata e un'importante verifica della realtà. Gli approcci alla cura saranno "scalabili"? Chiaramente, questo è un problema importante per l'implementazione generale, ma non essenziale per il proof of concept. Se si riesce a trovare un approccio alla cura meno drastico di quello applicato nel caso del paziente di Berlino, si potrebbe poi lavorare sui perfezionamenti per renderlo scalabile. L'azidotimidina (AZT) somministrata Q4H non era realmente scalabile, ma da lì siamo passati.

Abbiamo bisogno di una cura? Innanzitutto dobbiamo riconoscere che, sebbene il trattamento attuale sia altamente efficace, sicuro e conveniente, richiede tuttavia una somministrazione permanente e un'osservanza ragionevolmente rigorosa. La questione della sostenibilità della fornitura di ART per tutta la vita ai 37 milioni di persone bisognose è preoccupante. Inoltre, i pazienti parlano dello stigma dell'infezione da HIV e dello stigma associato alla necessità di assumere l'ART. Concordo pienamente sul fatto che le aspettative della comunità devono essere gestite in modo realistico e dobbiamo stare attenti a non promettere troppo; tuttavia, in una certa misura, l'ondata di entusiasmo intorno alla ricerca sulla cura da parte dei pazienti è motivata almeno in parte dal problema dello stigma, e in parte da aspettative non realistiche sullo stato di salute a cui potrebbero essere ripristinati in assenza dell'HIV.


Sharon Lewin

Negli ultimi 5 anni sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione della persistenza dell'HIV, nello sviluppo di nuovi metodi per misurare la persistenza del virus, nell'identificazione di modelli animali rilevanti e nella definizione di ciò che sarà necessario per un intervento efficace. Ora è chiaro che la semplice riduzione del virus persistente non sarà sufficiente. Anche la sorveglianza immunitaria a lungo termine sarà fondamentale per garantire che il virus di rimbalzo non si verifichi. Credo che entrambe le strategie saranno necessarie ed entrambe presenteranno sfide uniche. Sebbene il trattamento sia ora relativamente semplice e sempre più economico, l'onere globale di mantenere un trattamento per tutta la vita per tutti coloro che ne hanno bisogno, specialmente nei paesi a basso reddito, è formidabile rispetto ai costi e alle infrastrutture sanitarie.

David Margolis

"È nostro compito, sia nella scienza che nella società in generale, dimostrare che la saggezza convenzionale è sbagliata e realizzare i nostri sogni imprevedibili". -Freeman Dyson Le molte incognite e le sfide della ricerca verso la remissione o la cura dell'HIV sono qui ben delineate. Anche se non risponderebbe ai desideri della maggior parte delle persone che vivono con l'infezione da HIV, si potrebbe sostenere che gli strumenti per porre fine all'AIDS, interrompendo completamente la trasmissione in corso, sono già a portata di mano. Tuttavia, le vere metriche degli eventi che guidano l'infezione persistente da HIV o ne ostacolano l'eliminazione: la durata della vita delle cellule infette latenti, la frequenza con cui si verificano nuove infezioni latenti durante la terapia soppressiva, la vera efficienza della terapia seriale di inversione della latenza in vivo, e l'efficacia dei meccanismi di eliminazione antivirale naturali o ingegnerizzati non sono stati misurati direttamente e con precisione. Pertanto è impossibile sapere se una cura è un passo avanti o richiede diversi decenni di sforzi determinati per essere realizzata.

Mike McCune

Dai corridoi del San Francisco General Hospital, riflettendo su oltre tre decenni nel bel mezzo dell'epidemia di HIV, ricordando il tempo in cui pochissimi sopravvivevano all'infezione, trovo sia straordinario che stimolante leggere una recensione come questa. Non solo l'aspettativa di vita delle persone con infezione da HIV è stata estesa da settimane a molti anni, ma la comunità sta ora immaginando un tempo, forse lontano ma comunque focalizzato, in cui potrebbe esserci una cura sicura, scalabile e conveniente. Douek e Lederman discutono del fascino di una tale cura, rivelando anche onestamente le barriere che ci attendono. Tale equilibrio dovrebbe aiutarci ad andare avanti con uno scopo durante i prossimi anni e a testare a fondo la possibilità che una cura sia possibile. Qualunque cosa accada, è meraviglioso sapere che questo sforzo viene affrontato con un pensiero e una spinta così grandi.

John Mellors

[highlight]Il notevole successo dell'attuale ART, che consiste in gran parte in una singola compressa presa giornalmente con effetti collaterali minimi o nulli, rende il raggiungimento di una remissione prolungata dell'HIV senza ART una sfida molto scoraggiante.[/highlight] La sicurezza e l'efficacia dell'attuale ART riduce anche la tolleranza che le comunità scientifiche, normative e di pazienti avranno per le conseguenze negative delle terapie progettate per ottenere una cura per l'HIV. Per questi motivi, credo che la migliore opportunità per ottenere una remissione dell'HIV sicura sia attraverso l'uso di anticorpi monoclonali "designer" che sono generalmente molto sicuri e che promuovono la clearance delle cellule infette da HIV attraverso cellule effettrici immunitarie (fagociti e cellule NK) combinato con vaccini terapeutici che inducono risposte immunitarie ampie e polifunzionali agli epitopi dell'HIV altamente conservati, tenere sotto controllo il virus che emerge dalla latenza. Altri approcci, inclusi agenti di inversione della latenza, terapia genica, trapianto ematopoietico autologo, terapia cellulare con recettori delle cellule T modificati (ad es., CAR) e inibizione del checkpoint immunitario (ad es. anti-PD-1/PD-L1) presentano tutti rischi intrinseci di tossicità più elevati , molti dei quali potrebbero rivelarsi inaccettabili nel contesto dell'ART attualmente sicuro, conveniente e molto efficace.[highlight] È anche importante considerare che l'efficacia di qualsiasi approccio curativo può variare in base allo stadio della malattia da HIV in cui è stata avviata l'ART[/highlight].

Se l'ART fosse stata ritardata fino alla presenza di una grave immunodeficienza, è probabile che sia molto più difficile riparare la disfunzione immunitaria e generare risposte immunitarie specifiche dell'HIV ampie ed efficaci che se l'ART fosse stata avviata prima dopo l'infezione, quando il danno immunitario era minimo. L'inizio precoce dell'ART ha anche il vantaggio principale di fermare la replicazione e l'evoluzione dell'HIV prima che possa emergere uno sciame di varianti di fuga immunitaria. Limitare le dimensioni e la diversità dei serbatoi di HIV ridurrà il numero di varianti virali che devono essere controllate dalla terapia anticorpale e/o dalla vaccinazione. Per queste ragioni, se è possibile ottenere una remissione prolungata dell'HIV, è più probabile che si verifichi prima negli individui trattati con ART nelle prime fasi dell'infezione, sebbene questo gruppo rappresenti una piccola percentuale di individui che vivono con l'infezione da HIV. L'inizio precoce dell'ART ha anche il vantaggio principale di fermare la replicazione e l'evoluzione dell'HIV prima che possa emergere uno sciame di varianti di fuga immunitaria. Limitare le dimensioni e la diversità dei serbatoi di HIV ridurrà il numero di varianti virali che devono essere controllate dalla terapia anticorpale e/o dalla vaccinazione. Per questi motivi, se si può ottenere una remissione prolungata dell'HIV, è più probabile che si verifichi prima negli individui trattati con ART nelle prime fasi dell'infezione, sebbene questo gruppo rappresenti una piccola percentuale di individui che vivono con l'infezione da HIV.

Timothy Schacker

Le persone con infezione da HIV in terapia non sono immunologicamente normali, continuano ad avere problemi medici significativi e hanno mortalità precoce. Sappiamo che una cura è possibile se riusciamo a trovare un modo per ricapitolare i passaggi che hanno portato a una cura nel paziente di Berlino (prima ablare il serbatoio e poi impedirne il ripristino) in un modo sicuro ed economicamente fattibile. [highlight]L'immunoterapia per il cancro sta fornendo risultati notevoli in condizioni altrimenti letali e può fornire una strategia per eliminare le cellule infette da virus, eliminando così il serbatoio. Il campo della terapia genica sta avanzando rapidamente e sono già in corso studi clinici sull'infezione da HIV per fornire cellule che non possono essere infettate dall'HIV. Questi notevoli progressi mi fanno credere che una cura sia possibile, ma non dovremmo mai perdere di vista il fatto che la maggior parte delle persone con l'infezione vive in ambienti con risorse limitate in cui la fornitura di terapie mediche complesse è, nella migliore delle ipotesi, impegnativa.[/highlight] Detto questo, credo fermamente che dovremmo esplorare tutte queste eccitanti opportunità, poiché penso che molto probabilmente alla fine ci porteranno almeno a una cura funzionale, se non completa.


Rafick Sekaly

L'omeostasi immunitaria, il processo che porta al mantenimento delle cellule T di memoria e, per deduzione, il serbatoio dell'HIV è sotto il controllo delle cellule T regolatorie e delle citochine che producono: TGF beta e IL-10. Queste citochine sono attivate in risposta all'ambiente proinfiammatorio che risulta dal rilevamento del virus da parte dei recettori di riconoscimento del modello e dalla traslocazione batterica. Distruggono l'omeostasi creando un ambiente di quiescenza immunitaria e senescenza immunitaria, che impedisce la sostituzione delle cellule latenti infette con nuove cellule. Questo stabilisce il serbatoio dell'HIV. Il ripristino dell'omeostasi attraverso interventi meno invasivi di quelli somministrati al paziente di Berlino aiuterà a debellare l'HIV. Il controllo della funzione Treg potrebbe essere una soluzione più semplice di quanto si pensasse una volta.

Pablo Tebas

Timothy Ray Brown [Il paziente di Berlino]c ha dimostrato che l'HIV può essere debellato nello stesso modo in cui Neil Armstrong ha dimostrato che gli esseri umani possono andare sulla luna. A volte nella scienza hai solo bisogno di n=1 esperimenti. Penso che raggiungeremo prima una cura funzionale: i pazienti non dovranno assumere antiretrovirali e non avranno problemi in corso con l'HIV. Non so se sarà con un vaccino terapeutico, attivatori o inibitori del reservoir, immunomodulatori, terapia genica, o una combinazione di questi. Curare l'HIV non sarà facile e potrebbe non succedere spesso, ma vale la pena provare? Assolutamente sì, perché, per riformulare Judy Garland, "I sogni che non osiamo sognare in realtà non si avverano".

Bruce Walker

La risposta alla possibilità di curare l'infezione da HIV deve essere sì. Un singolo paziente lo ha dimostrato, con l'avvertenza che è ancora necessario un follow-up continuo. Se gli attuali paradigmi resistono, è improbabile che la cura avvenga presto e la scalabilità è una portata ancora maggiore. Una delle domande principali è come accelerare il processo di scoperta che potrebbe essere necessario per ottenere una cura affidabile. Lo studio dei controllori d'élite e dei controllori post-trattamento può fornire approfondimenti, ma è improbabile che una cura funzionale simile sia un risultato soddisfacente. Gli studi interventistici in persone trattate precocemente nell'infezione acuta possono rappresentare una barra più bassa a causa delle dimensioni del serbatoio più piccole. Il potenziamento immunitario con vaccini o la somministrazione di anticorpi ampiamente neutralizzanti può fornire l'accesso ai serbatoi del centro germinativo, che possono essere i principali fattori di persistenza.

La traduzione, seppur automatica di google traslate, è a mio parere abbastanza buona per avere una comprensione non solo globale ma spesso anche accurata. Per il link articolo in inglese:
https://www.natap.org/2017/HIV/072317_03.htm

[skydrake]

Ne avevamo parlato (è roba del 2017) anche se singolarmente, ricerca per ricerca.
Ad ogni conferenza Dora offre una copertura completa (traducendo lei, non col traduttore) riportando quanto presentato e discusso (una volta 36 ore prima della presentazione ufficiale). Inoltre, Dora ha fatto anche qualche qualche intervista in esclusiva (es. a Savarino).

Nel frattempo ci sono state novità (in primis il CRISPS, poi sui farmaci slatentizzanti.

Questa è la sezione dove Dora segue i congressi:
viewforum.php?f=8

E qui dove ci sono le novità più interessanti al di fuori dei congressi:
viewforum.php?f=24
).

[Dora]

Ho trovato tra le centinaia o migliaia di articoli che ho letto, quella che è secondo me le migliori riflessioni, chiare e ben curate di alcuni tra i migliori ricercatori al mondo nella ricerca di una cura per l'Hiv.

È un articolo, a mio parere, che andrebbe messo come prefazione di ogni articolo su cosa voglia dire "cura" e sul fatto di ammettere che la scienza ha diversi punti di vista, altre volte più possibilista, altre volte con maggiore pragmaticità.

Devo ammettere che è quello che stavo cercando da tempo, ovvero parlare chiaramente e in maniera semplice del problema HIV.

I passaggi più importanti e degni di riflessione li ho messi in grassetto. Mi piacerebbe che Dora e altre persone mi dicessero il loro pensiero sull'articolo e cosa ne pensano.

È una buona base di partenza, una fra molte, purtroppo in diversi punti assai datata. Pensa solo al fatto che nel 2017 c'era una sola persona guarita o a quanto sono andate avanti le discussioni sugli elite controller o sulla definizione di cura.
Come ti ha detto Sky, la traduzione automatica di Google è insidiosa e porta a delle frasi prive di senso. Ad esempio:

La quiescenza è anche una sfida per ospitare le difese immunitarie

Mi stupisce che, a distanza di molti mesi dal tuo arrivo in questo sito, tu ancora non abbia notato il tentativo fatto da Sky, da Uffa e da me di problematizzare i risultati delle ricerche di cui parliamo, di metterli in un contesto che faccia capire a che punto sono queste ricerche, quali prospettive di successo hanno e quali sono gli elementi di discussione all'interno di ciascun filone di ricerca. Nessuno di noi spaccia illusioni, anzi siamo più volte stati accusati di essere pessimisti. E nessuno di noi si è mai sognato di descrivere la scienza dell'infezione da HIV come un monolito.
Capisco che le sezioni dedicate alla ricerca siano di lettura non sempre facile, ma ti ho già detto più di una volta che siamo a disposizione per qualsiasi chiarimento.

[giovane888]

È una buona base di partenza, una fra molte, purtroppo in diversi punti assai datata. Pensa solo al fatto che nel 2017 c'era una sola persona guarita o a quanto sono andate avanti le discussioni sugli elite controller o sulla definizione di cura.
Come ti ha detto Sky, la traduzione automatica di Google è insidiosa e porta a delle frasi prive di senso.

Il London patient per molti è ancora considerato in remissione da molti, per molti è guarito. Speriamo sia così, anche se con il paziente di San Paolo, seppur molto diverso, è andato molto male, anche se il metodo era completamente diverso (lo è anche tra quello di Berlino e di Londra, ma lo sai meglio di me).

Mi stupisce che, a distanza di molti mesi dal tuo arrivo in questo sito, tu ancora non abbia notato il tentativo fatto da Sky, da Uffa e da me di problematizzare i risultati delle ricerche di cui parliamo, di metterli in un contesto che faccia capire a che punto sono queste ricerche, quali prospettive di successo hanno e quali sono gli elementi di discussione all'interno di ciascun filone di ricerca. Nessuno di noi spaccia illusioni, anzi siamo più volte stati accusati di essere pessimisti. E nessuno di noi si è mai sognato di descrivere la scienza dell'infezione da HIV come un monolito.
Capisco che le sezioni dedicate alla ricerca siano di lettura non sempre facile, ma ti ho già detto più di una volta che siamo a disposizione per qualsiasi chiarimento.

Io l'ho apprezzato anzi ho apprezzato molto le ricerche riportate a tal punto che volevo fare una donazione al sito per il grande tempo messo a disposizione (purtroppo, per le donazioni non voglio fornire dati personali). Gli articoli ne ho letti tantissimi e li ho letti molto avidamente.

Guarda sul fatto che siate pessimisti è dettato dal fatto che ci sono centinaia di fallimenti sulla cura e sul vaccino di decenni. Giornali che hanno proclamato invano queste parole fino a farle perdere di senso e trasmettendo a milioni di persone che l'incubo stava per finire, che hanno non solo fatto abbassare la guardia sulla pericolosità della malattia (il mio stesso medico ha detto che l'hiv è curabile, ma il termine esatto è trattabile) ma ha fornito delusioni enormi per poi riscoprirci sempre e solo punto e a capo se non peggio! (Alcuni vaccini permettevano al virus di essere più infettivo).

Delle semplici riflessioni senza scendere nei tecnicismi, e in forma breve, non ne ho trovato di migliori. Semplici, brevi e dette tra i migliori ricercatori al mondo. L'articolo e il relativo pdf: https://www.natap.org/2017/HIV/document(1).pdf non l'ho fatti io prendendo link da giornali italiani che al 90% sono carta straccia e riprendono link di altri giornali esteri, ma da: https://www.paijournal.com/index.php/paijournal un punto di riferimento tra i migliori in circolazione.

L'articolo è del 2016, ma a parte qualche avanzamento, loro citano i problemi e le probabili soluzioni che sono tutte esattamente le stesse di oggi. Sappiamo bene che queste ricerche impiegano (ahimè) decenni e questo campo avanza, da come ho avuto modo di leggere, molto lentamente non perché sia lento di per sè, ma è la montagna da scalare che è estremamente alta.

Quindi io stò solo dicendo che quello che fate qui è apprezzatissimo, ma ha chiarito molto leggere un articolo come questo.