CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

[Moz72]

no vabbe senti anche per tutti gli ipocondriaci, CT nel tuo nick è per Catania? venite tutti su confini Svizzera
ti arruolano molte farmaceutiche come cavie umane per sperimentare farmaci nuovi
date una mano alla scienza, e mene paranoie nel forum, si guadagna benissimo, raga, è la salvezza contro la disoccupazione giovanile italiana
dal 2006 ESSI U=U 2006 ricordatelo, siamo debitori verso i nostri vicini

[Roby81ct]

Ragazzi, io ho posto domande questo è vero, ma non ho mai chiesto nulla personalmente, semplicemente sono curioso di sapere.
So di essere HIV negativo, fin tanto che non farò il test.
I miei problemi, nella paura di affrontare il test (utile o inutile per il mio rischio corso), li ho confinati solo nella sezione a me dedicata.
Ringrazio Dora, Uffa e Sky, per il loro assiduo impegno in questo forum.
Un abbraccio

[Dora]

Segnalo che è uscito su Nature l'articolo sul GS-6207, l'inibitore del capside sperimentale di Gilead a rilascio prolungato, che ora si chiama lenacapavir:

Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule

Poiché si riportano le caratteristiche del nuovo farmaco e i dati delle prime fasi di sperimentazione di cui ho già parlato in questo thread, non riscrivo cose già scritte. Per chi volesse una sintesi, c'è un articolo su STAT di Natalya Ortolano:

Experimental HIV drug seems effective at a twice-a-year dose, study finds

[uffa2]

L’articolo pubblicato su “Stat” è veramente interessante, perché rende la complessità tuttora da affrontare intorno ai long acting, tanto che per il sito “gli esperti non sono convinti che il progresso cambierà significativamente presto il modo in cui trattiamo l'HIV”.
La premessa è che lenacapavir, prende di mira una proteina dell'HIV chiamata capside. Il targeting del capside indebolisce il rivestimento esterno del virus HIV, rendendo più difficile per il virus infettare le nostre cellule o proteggersi dalle difese del nostro corpo. Gli attuali trattamenti per l'HIV - che la maggior parte dei pazienti deve assumere quotidianamente - prendono di mira le coinvolte nelle prime fasi del ciclo di vita del virus, ma il targeting del capside influisce su più fasi.

Dal punto di vista dell’efficacia, lenacapavir sembra funzionare: fino a sei mesi dopo, 40 individui sani iniettati con il farmaco avevano ancora tracce del farmaco nel loro sistema. Il trattamento in 32 pazienti sieropositivi trattati con basse concentrazioni del farmaco ha ridotto significativamente la quantità di virus dopo soli nove giorni. I 40 individui sani reclutati avevano 19-44 anni - il 13% erano donne e l'11% erano neri. Nessuno dei 32 pazienti con infezione da HIV erano donne e il 3% erano neri.

Il punto critico principale, più commerciale che scientifico è la eventuale monosomministrazione semestrale.
Gli studi iniziali in vitro hanno rivelato che alcuni ceppi di HIV possono essere leggermente resistenti al trattamento. Questo è vero anche con le attuali terapie – ed è il motivo per cui i diversi farmaci antiretrovirali vengono somministrati in combinazione, per aiutare a garantire che colpiscano più fasi del ciclo di vita del virus e prevenire la resistenza ai farmaci.

Stat dice che “Gilead spera ancora di poter sviluppare altri antiretrovirali a lunga durata d'azione che potrebbero essere somministrati ai pazienti in associazione con lenacapavir”, ma questo significa che al momento, un farmaco “da accoppiare” non ce l’hanno e forse non sanno neppure dove cercarlo: Gilead sta attualmente studiando se lencapavir funziona in combinazione con gli attuali antivirali per HIV sul mercato, ma nessuno agisce così a lungo.

Sempre per Stat, gli esperti affermano che questo problema deve essere affrontato nelle fasi successive della sperimentazione clinica: «Qui hai un solo farmaco, che sembra fantastico, ma [ha] una potenziale capacità di resistenza, quindi questo è un grande punto interrogativo. Possiamo trovare antiretrovirali ad azione prolungata da dare in combinazione? Ciò garantirebbe che la resistenza non sia un problema», ha affermato Sumit Chanda, direttore e professore del programma Immunity and Pathogenesis Program presso la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery.

In ogni modo, l'uso del farmaco in monoterapia non sarebbe il piano a lungo termine di Gilead, che avrebbe l’obiettivo di una combinazione tra lenacapavir e un altro farmaco a lunga durata d'azione contro altre proteine dell'HIV.

La mia personale opinione è che Gilead, per la prima volta, sia forse in ritardo nell’innovare: ha molte molecole ed è in una posizione dominante, ma è non è protagonista nella sfida del long acting, anche se forse questo è voluto (Gilead è abbastanza spregiudicata nelle sue strategie) per sfruttare fino in fondo i brevetti di cui dispone.
Siamo solo all’inizio della saga dei long acting: Cabenuva (cabetogravir+rilpivirina - ViiV+Janssen) è approvato solo in Canada per ora, e richiede iniezioni mensili; lenacapavir sarebbe un game changer a somministrazione semestrale, capace di ribaltare il mercato, ma da solo non andrà da nessuna parte.
Le strade, in definitiva, sono tre: trovare una nuova molecola long acting modificando magari una esistente, trovare una propria molecola che possa essere usata con i substrati per la dissoluzione long acting già esistenti, o fare un accordo con un concorrente come ai gloriosi tempi di Atripla… per ora, se le avete, non buttate le vostre azioni di Gilead…

[skydrake]

A proposito delle azioni spregiudicate della Gilead, secondo te quanto può avere fondamento questa osservazione (la cui seconda parte è piuttosto ingarbugliata)?

"In addition, it is possible that Gilead may make a strategic decision to discontinue development of lenacapavir, and as a result, lenacapavir may never be successfully commercialized. All statements other than statements of historical fact are statements that could be deemed forward-looking statements. These risks, uncertainties and other factors could cause actual results to differ materially from those referred to in the forward-looking statements."

Fonte:
https://www.marketwatch.com/press-relea ... 04?tesla=y

[Dora]

quanto può avere fondamento questa osservazione (la cui seconda parte è piuttosto ingarbugliata)?

"In addition, it is possible that Gilead may make a strategic decision to discontinue development of lenacapavir, and as a result, lenacapavir may never be successfully commercialized. All statements other than statements of historical fact are statements that could be deemed forward-looking statements. These risks, uncertainties and other factors could cause actual results to differ materially from those referred to in the forward-looking statements."

Fonte:
https://www.marketwatch.com/press-relea ... 04?tesla=y

È una osservazione standard, che serve per tutelare la company se per qualsiasi ragione decide di interrompere le ricerche su un farmaco. Rientra nelle solite cautele del Forward-looking statement.

[Dora]

Da livescience.com

LENACAPAVIR: un aggiornamento dall'HIV Drug Therapy di Glasgow

All'HIV Drug Therapy che si è appena virtualmente tenuto e concluso a Glasgow, Gilead ha presentato un lavoro sulle resistenze al lenacapavir emerse nel trial di fase Ib:

Lenacapavir Resistance Analysis in a Phase 1b Clinical Proof-Of-Concept Study (l'abstract è il n. 0324 e il link è al libro degli abstract contestualmente pubblicato sul Journal of the International AIDS Society (JIAS).



Le slide complete nella pagina di Natap dedicata al congresso.








È un abstract molto tecnico e certamente di minore interesse rispetto ai risultati generali della prima fase di sperimentazione clinica. Ma ho pensato di riferirne qui, perché è appena uscito su Science un lavoro affascinante della University of Utah, in cui, grazie alla microscopia crioelettronica e al modeling molecolare, è stato possibile ricostruire e visualizzare il capside di HIV come mai era stato prima.



Da Wired.it di oggi.

Tralasciando i dettagli tecnici, quello che i ricercatori hanno scoperto è che il capside non è solo un guscio a protezione del materiale genetico del virus come si pensava finora, ma ha un ruolo anche nelle prime fasi dell'infezione, fornendo un supporto al processo di trascrizione inversa, che trascrive l'RNA virale in DNA per permettere ad HIV di inserirsi nel genoma della cellula.
I ricercatori della Università dello Utah hanno scoperto che, se destabilizzavano il capside, la trascrizione inversa non era efficiente e l'infezione abortiva.
Questo potrebbe contribuire a spiegare perché un farmaco come il lenacapavir, che appunto danneggia la funzionalità del capside, sta funzionando nelle sperimentazioni cliniche.

A Glasgow Gilead ha detto che i risultati ottenuti finora supportano il proseguimento dei trial clinici. E infatti ci sono in ClinicalTrials.gov due sperimentazioni che stanno reclutando partecipanti:

- una di fase II, randomizzata, in aperto, che studia lenacapavir (in formulazione orale o sottocutanea) in combinazione con altri antiretrovirali: Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenacapavir in Combination With Other Antiretroviral Agents in People Living With HIV (CALIBRATE);

- una di fase II e III, randomizzata, che studia lenacapavir orale o sottocutaneo in pazienti con infezioni multiresistenti: Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenacapavir in Combination With an Optimized Background Regimen in Heavily Treatment Experienced Participants Living With HIV-1 Infection With Multidrug Resistance (CAPELLA).

[Dora]

ANTICIPAZIONI SUL TRIAL DI FASE II/III CAPELLA DEL LENACAPAVIR

Dopo i buoni risultati dello studio di fase Ib di cui si è parlato a Glasgow un mese e mezzo fa, arrivano altre buone notizie dall'inibitore del capside di Gilead.
Un comunicato stampa della società, infatti, annuncia che il Lenacapavir ha soddisfatto l'obiettivo principale del trial di fase II/III denominato CAPELLA.

36 adulti con HIV multiresistente, viremie rilevabili e in fallimento terapeutico sono stati randomizzati 2:1 in modo da ricevere per 14 giorni lenacapavir o un placebo in combinazione con la terapia antiretrovirale che era fallita. Di fatto, dunque, una monoterapia.
La viremia mediana delle 24 persone che hanno preso l'inibitore del capside era 4,2 log e i CD4 erano meno di 200.
La proporzione di persone che hanno avuto una diminuzione della viremia di almeno 0,5 log è stata dell'88% (vs il 17% che si è visto in chi ha ricevuto il placebo). Una riduzione statisticamente significativa (p<0.0001) che, insieme al fatto che il lenacapavir è risultato generalmente sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi, ha spinto Gilead a offrire ai partecipanti di passare tutti a un regime di lenacapavir + un regime ottimizzato di cART.
Durante questo periodo di mantenimento, la somministrazione sottocutanea del farmaco sperimentale sarà fatta ogni 6 mesi, mentre sicurezza ed efficacia saranno valutate alla 26° e alla 52° settimana.

[skydrake]

ANTICIPAZIONI SUL TRIAL DI FASE II/III CAPELLA DEL LENACAPAVIR

Dopo i buoni risultati dello studio di fase Ib di cui si è parlato a Glasgow un mese e mezzo fa, arrivano altre buone notizie dall'inibitore del capside di Gilead.
Un comunicato stampa della società, infatti, annuncia che il Lenacapavir ha soddisfatto l'obiettivo principale del trial di fase II/III denominato CAPELLA.

36 adulti con HIV multiresistente, viremie rilevabili e in fallimento terapeutico sono stati randomizzati 2:1 in modo da ricevere per 14 giorni lenacapavir o un placebo in combinazione con la terapia antiretrovirale che era fallita. Di fatto, dunque, una monoterapia.
La viremia mediana delle 24 persone che hanno preso l'inibitore del capside era 4,2 log e i CD4 erano meno di 200.
La proporzione di persone che hanno avuto una diminuzione della viremia di almeno 0,5 log è stata dell'88% (vs il 17% che si è visto in chi ha ricevuto il placebo). Una riduzione statisticamente significativa (p<0.0001) che, insieme al fatto che il lenacapavir è risultato generalmente sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi, ha spinto Gilead a offrire ai partecipanti di passare tutti a un regime di lenacapavir + un regime ottimizzato di cART.
Durante questo periodo di mantenimento, la somministrazione sottocutanea del farmaco sperimentale sarà fatta ogni 6 mesi, mentre sicurezza ed efficacia saranno valutate alla 26° e alla 52° settimana.

In questo riepilogo delle maggior novità per l'HIV nel 2020:
https://www.thebodypro.com/article/top- ... nical-2020

Al punto 7 c'è una critica sul fatto che dati dello studio sono stati presentati in solo in una conferenza stampa e non pubblicato in uno studio in qualche rivista scientifica

[Silente1982]

Che dire, se per il 2022 mi faranno una iniziazione ogni 6 mesi credo che andrò in chiesa ad accendere tutti i ceri