CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Notizie scientifiche e mediche riguardanti il virus, l'infezione e la malattia da HIV. Farmaci, vaccini e cure in sperimentazione.
Dora
Messaggi: 7488
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Dora » giovedì 4 ottobre 2018, 10:16

Abbiamo iniziato a parlare della nuova classe di farmaci chiamati inibitori del capside l'anno scorso, quando Gilead presentò al CROI il lavoro raccontato nel post che segue:
Dora ha scritto:Immagine


CAI - INIBITORI DEL CAPSIDE: UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI

Non è una classe proprio completamente nuova, quella delle molecole che devono inibire il capside di HIV, perché Gilead ci sta lavorando già da qualche anno e ha pubblicato un articolo su PLoS ONE già nel 2013 - Large-Scale Functional Purification of Recombinant HIV-1 Capsid - così come al CROI 2010 Boehringer presentò un proprio lavoro sugli inibitori del capide. Ma oggi le cose sembrano farsi più concrete, perché Gilead ha presentato al CROI GS-CA 1, che è la sostanza della classe che è stata selezionata per essere sviluppata fino alle fasi cliniche.

Questi inibitori della funzionalità del capside (CAI) hanno un'attività antivirale molto potente, in vitro hanno un profilo di resistenza favorevole e si prestano a costituire un trattamento long-acting.
GS-CA 1, sperimentato in vitro su cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), è riuscito a inibire diversi passaggi del ciclo di replicazione del virus. Agisce a livelli picomolari ed è molto potente contro la maggior parte di sottotipi di HIV e di varianti che hanno sviluppato mutazioni resistenti ai comuni antiretrovirali.
Oltre ad essere potente, ha una bassa velocità di clearance metabolica e una cinetica di rilascio lenta. Tutte queste caratteristiche lo rendono molto adatto ad una formulazione sottocutanea long-acting e a dosaggi bassi: una singola somministrazione si mantiene nel sangue a concentrazioni terapeutiche fino a 10 settimane.
Lo studio preclinico presentato al CROI descrive anche due meccanismi d'azione di questa classe di farmaci, che da un lato colpiscono il virione quando è in uno stadio avanzato di maturazione, dall'altro inattivano la funzionalità del capside dopo l'entrata del virus nella cellula, rendendo il virus incapace di replicarsi.

Gilead ha dichiarato di avere richiesto lo status di Investigational New Drug (IND) per il GS-CA 1 e di avere intenzione di iniziare i trial clinici di fase I nel 2018.

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine
Dalla ID Week che si sta tenendo in questi giorni a San Francisco arriva un aggiornamento, perché Gilead ha presentato un lavoro sul GS-CA2 (chiamato anche GS-6207), che è un analogo del GS-CA1 di cui abbiamo parlato l'anno scorso: GS-CA2: A Novel, Potent and Selective First-In-Class Inhibitor of HIV‑1 Capsid Function Displays Nonclinical Pharmacokinetics Supporting Long‑Acting Potential in Humans.

Si tratta di un nuovo inibitore selettivo della funzionalità del capside, del quale Gilead sta già studiando la sicurezza e la farmacocinetica in vivo su volontari HIV negativi, mentre a San Francisco ha presentato dei dati preclinici, su cellule infettate in fase acuta con HIV, direttamente su isolati virali e in due modelli animali.
In breve, si è osservata una attività anti-HIV di GS-CA2 potente e selettiva, sia contro il virus presente nelle cellule, sia contro i maggiori sottotipi di virus libero.
Degli studi fatti in vivo su animali (ratti e cani) hanno mostrato bassa tossicità e una farmacocinetica compatibile con somministrazioni long-acting: le concentrazioni di una singola somministrazione del farmaco nel plasma dei cani si sono mantenute a livelli terapeutici per tutta la durata dello studio (16 settimane).

  • [divbox]I molti dettagli tecnici possono essere visti nel poster collegato all'abstract.[/divbox]

    Questi dati preclinici, quindi, supportano il passaggio alla fase clinica sull'uomo.

    Immagine

    Immagine
Ultima modifica di Dora il giovedì 28 ottobre 2021, 6:18, modificato 1 volta in totale.



Datex
Messaggi: 347
Iscritto il: mercoledì 14 gennaio 2015, 18:50

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Datex » martedì 13 novembre 2018, 20:45

dal momento che il capside del virus è un elemento strutturale del virione sarebbe interessante capire se il virus è in grado di produrre resistenze e se queste lo renderebbero incapace di infettare nuove cellule. un capside mutato potrebbe compromettere la funzionalità del virione.



Dora
Messaggi: 7488
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Dora » venerdì 8 marzo 2019, 6:49

Immagine


#CROI2019 - TRIAL SU SICUREZZA E FARMACOCINETICA DI GS-6207, INIBITORE DEL CAPSIDE DI HIV

Jennifer Sager ha presentato a Seattle per conto di Gilead

SAFETY AND PK OF SUBCUTANEOUS GS-6207, A NOVEL HIV-1 CAPSID INHIBITOR

Si tratta dei risultati di un trial di fase I per valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di iniezioni sottocutanee di questo inibitore del capside in 40 volontari sani.
Il trial - randomizzato, in cieco e con placebo - si è svolto mediante la creazione di diverse coorti in cui i partecipanti hanno assunto una singola dose progressivamente aumentata di farmaco. All'interno di ciascuna coorte, i partecipanti sono stati randomizzati 4:1 per ricevere il farmaco a un dosaggio di 30, 100, 300 o 450 mg, o un placebo. Tutti i parametri di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica sono stati valutati per almeno 24 settimane successive all'iniezione.

Lo studio è ancora in corso e ancora in cieco, ma ci sono dati già dati su 20 settimane (coorte 1, 30 mg), 16 settimane (coorte 2, 100 mg), 8 settimane (coorte 3, 300 mg) e 4 settimane (coorte 4, 450 mg).
Il profilo farmacocinetico delle iniezioni s.c. di GS-6207 conferma la disponibilità prolungata del farmaco.
Ad oggi non si sono verificati eventi avversi di grado superiore al 2 e la maggior parte (di grado 1) si è risolta rapidamente.

Sulla base dei dati ad interim si può ritenere che il farmaco sia sicuro e ben tollerato e si ritiene che potrà essere somministrato a intervalli di almeno 3 mesi.

Gilead ritiene di poter iniziare a valutarne l'attività antivirale in persone con HIV.

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine



Dora
Messaggi: 7488
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Dora » martedì 23 luglio 2019, 7:34

Immagine


IAS 2019 - GS-6207: studio su sicurezza e attività antivirale in vivo e profilo di resistenza in vitro del primo inibitore della funzionalità del capside di HIV


Gilead ha presentato ieri allo IAS di Città del Messico i primi dati di uno studio proof-of-concept di somministrazione del suo inibitore della funzionalità del capside GS-6270, che completano quanto abbiamo visto al CROI a inizio anno.

Questo studio di fase Ib, randomizzato e in doppio cieco con placebo, ha mostrato che l'inibizione del capside di HIV può comportare una significativa diminuzione in vivo della viremia in persone mai prima trattate con farmaci di questo tipo, né con inibitori dell'integrasi o che non avevano ricevuto nessun trattamento nelle 12 settimane precedenti.
Il trial è ancora in corso, ma i dati preliminari dopo 10 giorni di trattamento hanno raggiunto l'obiettivo principale: in ciascun gruppo di dosaggio (6 poersone per gruppo, una iniezione sottocutanea di 50, 150 o 450 mg) la massima riduzione media dei livelli di HIV RNA è andata da 1,8 a 2,2 log di copie/mL - tutte diminuzioni altamente significative se comparate al placebo (p<0,0001).
Nessun partecipante ha avuto eventi avversi seri o ha abbandonato lo studio. Gli eventi avversi più comuni sono state reazioni da leggere a moderate nel punto di iniezione (63%, 15 su 24).

Gilead ha presentato anche un altro studio sul profilo di resistenza in vitro di questo inibitore del capside: a concentrazioni subterapeutiche, GS-6207 ha selezionato alcune mutazioni resistenti nel capside di HIV isolati da persone naive alla terapia. Queste mutazioni, benché estremamente rare (<1%), hanno reso il virus meno sensibile al farmaco, ma comunque sensibile a tutte le altre classi di antiretrovirali e con una capacità replicativa danneggiata (questo conferma l'importanza del capside nella replicazione del virus).



Fonti:



Whenharrymetsally
Messaggi: 32
Iscritto il: martedì 7 agosto 2018, 22:43

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Whenharrymetsally » martedì 23 luglio 2019, 16:21

Che bella notizia, grazie Dora! Mi chiedo se in futuro lo testeranno come monoterapia iniettabile, immagino di no comunque visti i resultati dei test di resistenza in vitro.



Dora
Messaggi: 7488
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Dora » mercoledì 24 luglio 2019, 8:00

Whenharrymetsally ha scritto:
martedì 23 luglio 2019, 16:21
Mi chiedo se in futuro lo testeranno come monoterapia iniettabile, immagino di no comunque visti i resultati dei test di resistenza in vitro.
Prima di pensare a una monoterapia, meglio vedere se davvero funziona in combinazione con altri ARV. ;) (*)
Però questi test - che sono assolutamente agli stadi iniziali - sembrano dire che le mutazioni che si sviluppano con livelli subterapeutici del farmaco peggiorano la fitness del virus. Quindi immagino che, se saranno confermati, a qualcuno verrà in mente una strategia tipo il Protocol Zero cui pensava il compianto Mark Wainberg per il dolutegravir.



(*) L'ultima volta che una monoterapia si è rivelata una pessima idea è stata proprio con il dolutegravir, su cui molti avevano puntato e che adesso è sconsigliata da tutti. Ora stanno studiando un anticorpo in monoterapia, il PRO 140: sembra andare bene, ma in una frazione molto piccola di persone molto trattate.
Io mi rendo conto di essere da rottamare, perché ogni volta che si parla di monoterapia mi assalgono brutti ricordi. Capisco però che le nuove generazioni la vedano come un'opzione assai desiderabile.



Dora
Messaggi: 7488
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Dora » lunedì 11 novembre 2019, 7:26

#EACS2019: GS-6207, l'inibitore del capside di Gilead continua ad andare bene nelle prime sperimentazioni cliniche


Alla 17° European AIDS Conference (EACS), che si è tenuta la settimana scorsa a Basilea, Gilead ha portato una presentazione orale e tre poster con i dati relativi a due sperimentazioni cliniche di fase I del GS-6207, il suo inibitore del capside sperimentale.
Le slides complete saranno presto disponibili nella pagina di Natap dedicata al congresso.

Questi primi trial stanno dimostrando la forte attività antivirale del farmaco e anche la sua lunghissima permanenza nell'organismo, che prospetta la possibilità di doverlo assumere anche soltanto un paio di volte all'anno. In entrambi gli studi, inoltre, il GS-6270 è stato ben tollerato e non si sono verificati eventi avversi gravi.
Paralleli studi in vitro stanno mostrando che questo inibitore del capside potrebbe essere usato da una grande varietà di persone, anche con una storia dell'infezione lunga e resistenze a molti altri farmaci.


Nel primo studio di fase I, 40 partecipanti sono stati randomizzati così da ricevere o iniezioni sottocutanee del farmaco a diversi dosaggi (8 pazienti per 4 gruppi di dosaggio: 30, 100, 300 o 450 mg), o un placebo. Il farmaco si è dimostrato sicuro e in genere ben tollerato, con eventi avversi leggeri e risoltisi in pochi giorni (prevalentemente eritemi nel sito di iniezione e dolore).
Poiché concentrazioni terapeutiche del farmaco sono state misurabili fino a 32 settimane, questo permette di ipotizzare che potrebbe essere assunto una volta ogni 6 mesi.


Immagine

Immagine

Immagine

L'altro studio di cui Gilead ha parlato a Basilea è ancora in corso, quindi sono stati presentati risultati ad interim. Si tratta di uno studio di fase Ib in doppio cieco, controllato con placebo in persone con HIV che non hanno mai preso inibitori del capside.
I partecipanti sono stati randomizzati in modo da ricevere o dosaggi sottocutanei di GS-6207 (6 per ogni gruppo: 20, 50, 150 o 450 mg), o un placebo (2 per gruppo). Tutti i partecipanti, dopo i 10 giorni del farmaco sperimentale, hanno iniziato un regime a base di bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide.
L'obiettivo principale era studiare la massima riduzione della viremia nei 10 giorni di trattamento e si è visto che la massima riduzione media è stata nel range 1,4 - 2,2 log. Tutte queste riduzioni sono state significativamente maggiori rispetto a quelle di chi ha ricevuto il placebo.
Anche se i dati sono ancora mascherati, questo studio avrebbe confermato la sicurezza e la buona tollerabilità del farmaco viste nel trial precedente e la leggerezza e rapida risoluzione degli eventi avversi (sempre dolore ed eritema nel punto di iniezione).

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Sono poi state studiate le resistenze in vitro usando campioni prelevati a 1500 persone con HIV, fra cui 500 naive, 500 che non avevano mai preso inibitori della proteasi e 500 con fallimenti degli IP. In nessuno si sono trovate mutazioni del virus resistenti al GS-6207.

*****************

Sulla base di tutti questi risultati, Gilead sta iniziando ad arruolare per un trial di fase II/III persone con infezione multiresistente e per un altro trial di fase II inizierà a breve ad arruolare persone naive.
Si comincerà con somministrazioni orali del farmaco una volta ogni due settimane, per poi proseguire con iniezioni sottocutanee ogni 6 mesi.



Roby81ct
Messaggi: 82
Iscritto il: mercoledì 26 settembre 2018, 11:32

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Roby81ct » lunedì 11 novembre 2019, 10:34

Come si può essere arruolati?



Dora
Messaggi: 7488
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da Dora » lunedì 11 novembre 2019, 11:31

Roby81ct ha scritto:
lunedì 11 novembre 2019, 10:34
Come si può essere arruolati?
Se sei naive, in base alle informazioni fornite in ClinicalTrials.gov, puoi provare a contattare i responsabili della sperimentazione qui:
  • Gilead Clinical Study Information Center 1-833-445-3230 (GILEAD-0)
Invece, se sei experienced, devi stare negli Stati Uniti, nei centri che trovi elencati qui.


Edit: santo cielo, ho guardato adesso chi sei. Sei un ipocondriaco HIV negativo! Per favore, tornatene nell'unica sezione in cui persone come te dovrebbero rimanere confinate ed evita di dilagare nel resto del forum.
Ah, dimenticavo! TU NON PUOI ESSERE ARRUOLATO IN QUESTE SPERIMENTAZIONI.



uffa2
Amministratore
Messaggi: 6752
Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07

Re: CAI: inibitori del capside (lenacapavir)

Messaggio da uffa2 » lunedì 11 novembre 2019, 12:52

Roby81ct ha scritto:
lunedì 11 novembre 2019, 10:34
Come si può essere arruolati?
Roby, ma che senso ha partecipare a uno studio sui farmaci HIV per un sieronegativo?
Perché non cerchi di vivere la vita?


HIVforum ha bisogno anche di te!
se vuoi offrire le tue conoscenze tecniche o linguistiche (c'è tanto da tradurre) o sostenere i costi per mantenere e sviluppare HIVforum, contatta con un PM stealthy e uffa2, oppure scrivi a staff@hivforum.info

Rispondi