Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integrasi

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thelondonsuede
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Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integrasi

Messaggio da thelondonsuede » domenica 16 ottobre 2011, 11:21

Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integrasi

Secondo uno studio presentato alla 13esima Conferenza Europea sull'AIDS (EACS) di Belgrado, il nuovo inibitore dell'integrasi sperimentale Dolutegravir, è tra i farmaci antiretrovirali più potenti fra quelli oggi allo studio, ma per i pazienti pre-trattati la somministrazione avverrebbe due volte al dì, per meglio raggiungere concentrazioni ottimali del farmaco.

Dolutegravir (anche noto come S/GSK1349572 o GSK572) è un inibitore dell'integrasi di nuova generazione, che resta attivo anche con ceppi dell'HIV resistenti al Raltegravir (l'unico inibitore delll'integrasi finora approvato).

Nello studio originale VIKING (coorte 1), a pazienti fortemente pre-trattati è stato somministrato Dolutegravir, 50 mg, una voltà al dì come "monoterapia funzionale", per dieci giorni, dopo i quali è stato aggiunto un regime di background ottimizzato per continuare per ulteriori 24 settimane.

Anche se la soppressione virale è risultata complessivamente buona, i modelli farmacocinetici hanno suggerito che una risposta migliore si poteva ottenere con una maggiore esposizione al farmaco, specialmente in quelle persone con profili di mutazioni di resistenza al raltegravir.

Ma la concentrazione ha raggiunto picchi estremi, quando i ricercatori hanno provato a somministrare dosaggio maggiori in una singola dose, portandoli quindi a testare una somministrazione di 50 mg due volte al dì, in un secondo gruppo di pazienti (coorte II). Nuovamente, ai partecipanti è stato somministrato Dolutegravir per dieci giorni, e successivamente un regime ottimizzato di background per 24 settimane.

Come presentato dal dottor Vincent Soriano, dell'Ospedale Carlos III di Madrid, questo studio aperto, a braccio singolo, ha arruolato 24 partecipanti in un regime fallimentare, con mutazioni di resistenza al Raltegravir pre-esistenti, e ad altre delle diverse classi di farmaci antiretrovirali. La condizione principale era di avere almeno un farmaco ancora attivo, per poterlo aggiungere al regime ottimizzato di background.

La maggior parte dei partecipanti era di sesso maschile, età media 47 anni. Erano simili alle persone nella coorte I, eccetto che la progressione della malattia era meno avanzata, ed avevano una minore percentuale di coinfezione col virus dell'epatite B o C (circa il 20%). La conta media delle cellule CD4 era di 200 cellule/ml. Questi pazienti erano mediamente sotto terapia antiretrovirale da 15 anni, e avevano impiegato in media 15 tipi diversi di farmaci; la metà erano già resistenti ai più nuovi agenti disponibili.

I partecipanti sono stati divisi in due gruppi sulla base degli schemi di resistenza dell'integrasi, all'inizio della terapia; il 46%aveva la mutazione Q148 più almeno un'altra mutazione secondaria (che riduce significativamente la sensibilità al Dolutegravir), mentre il 54% aveva schemi di mutazione combinati.

Dopo 24 settimane il 75% dei partecipanti, ai quali è stato somministrato Dolutegravir due volte al dì, hanno raggiunto una viremia non rilevabile, rispetto al 41% di quelli a cui è stato somministrato Dolutegravir una volta al dì nella coorte di studio I. Come da aspettative, l'innalzamento della biodisponibilità del farmaco ha funzionato meglio (67% con un farmaco attivo, 79% con due farmaci attivi).

Sei partecipanti sono stati classificati come non-responders: quattro non hanno mai raggiunto la soppressione virale nelle 24 settimane, uno ha sperimentato un rimbalzo virale dopo averla raggiunta, e uno ha violato il protocollo; non ci sono state discontinuazioni legate ad eventi avversi e nessun caso di morte nella coorte II. Il Dolutegravir è stato ben tollerato complessivamente, il cui effetto collaterale più comune è stata una leggera diarrea.

In una analisi multivariata delle coorti I e II combinate, i fattori che indipendentemente hanno predetto una risposta al Dolutegravir dopo 24 settimane sono stati gli schemi iniziali di mutazioni di resistenza all'integrasi, la disponibilità di altri farmaci attivi per ottimizzare il regime antiretrovirale, un'alta conta di cellule CD4 iniziale, e la concentrazione di Dolutegravir nel sangue dopo un periodo di 10 giorni di induzione.

Sulla base di queste scoperte, la formulazione di 50 mg due volte al dì, è stata scelta per future valutazioni di studi di fase 3. Un ulteriore studio su pazienti fortemente pre-trattati in un programma di accesso allargato, dovrebbe cominciare all'inizio del 2012.

Così come il Raltegravir, che deve essere somministrato due volte al dì, questa frequenza di dosaggio, non pone il Dolutegravir in posizione di svantaggio, in un'era in cui le persone con HIV e i loro medici, tentano modelli di semplificazione della terapia.

I risultati dello studio SPRING-1, hanno dimostrato che il dosaggio di Dolutegravir una volta al dì, è adeguato in individui naive al trattamento, ma che comunque suggeriscono che questo farmaco possa essere dosato differentemente a seconda della storia clinica del paziente.


FONTE: aidsmap



skydrake
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da skydrake » lunedì 2 aprile 2012, 18:02

Conclusa la sperimentazione SPRING II (fase III)sul Dolutegravir.
La sperimentazione, che ha coinvolto 822 pazienti naive per 48 settimane, ha raggiunto il suo obiettivo primario, ossia la dimostrazione della non-inferiorità del dolutegravir rispetto al raltegravir.
l'88% dei pazienti con Dolutegravir hanno raggiunto una viremia non rilevabile (<50 copie/mL) a fronte dell'85% dei pazioenti con raltegravir

fonte:
http://www.marketwatch.com/story/shiono ... 2012-04-02
P.S.
Chiedo venia, ma ancora su Pubmed non è riportato l'abstract. I giornali finanziari invece sono molto veloci.


Per approfondimenti sul Dolutegravir in generale, si rimanda alla sua presentazione al CROI 2012:
http://hivforum.info/forum/viewtopic.ph ... vir#p15426

Ulteriori aspetti positivi riguardo al Dolutegravir:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22380682

Ed un aspetto negativo, possibile bassa barriera genetica:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22456540
Sebbene probabilmente meno di quella che avrà il Quad. Secondo questo bollettino economico, il Dolutegravir batte il Quad su tutti i fronti:
http://www.thestreet.com/story/11487723 ... erapy.html



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » mercoledì 11 luglio 2012, 8:45

skydrake ha scritto:Conclusa la sperimentazione SPRING II (fase III)sul Dolutegravir.
La sperimentazione, che ha coinvolto 822 pazienti naive per 48 settimane, ha raggiunto il suo obiettivo primario, ossia la dimostrazione della non-inferiorità del dolutegravir rispetto al raltegravir.
l'88% dei pazienti con Dolutegravir hanno raggiunto una viremia non rilevabile (<50 copie/mL) a fronte dell'85% dei pazioenti con raltegravir
Annunciati i risultati della fase III dello studio SINGLE (ING114467) di confronto fra un regime con dolutegravir e Atripla:
  • - a 48 settimane, l'88% dei partecipanti del braccio con Dolutegravir aveva raggiunto viremia irrilevabile (<50 copie/mL) vs. l'81% dei partecipanti che avevano preso Atripla [95% CI; 7.4% (+2.5% to +12.3%); differenza significativa dal punto di vista statistico: p=0.003];

    - maggior tasso di abbandoni a causa di effetti avversi nel braccio con Atripla;

    - l'obiettivo dello studio era la dimostrazione della non-inferiorità di un regime basato sul dolutegravir rispetto ad Atripla, ed è stato raggiunto.


Commento di Tsutae "Den" Nagata, Chief Medical Officer, Shionogi:
  • "Taken together with the results of the SPRING-2 trial, the SINGLE findings suggest that, if approved by regulators, a treatment regimen containing dolutegravir may offer people living with HIV an important additional first line option in the future."


Maggiori particolari qui: Shionogi-ViiV Healthcare announces positive initial data from phase III study of dolutegravir-based regimen vs Atripla in HIV


Secondo la Reuters, il dolutegravir potrebbe arrivare sul mercato verso la fine dell'anno prossimo. Si fa inoltre notare che il Quad ha solo eguagliato i risultati di Atripla (entrambi Gilead).



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » venerdì 31 agosto 2012, 10:24

Dora ha scritto:Annunciati i risultati della fase III dello studio SINGLE (ING114467) di confronto fra un regime con dolutegravir e Atripla
Un breve articolo uscito ieri su Nature Reviews Drug Discovery relativo ai risultati del trial SINGLE nel thread [CROI 2012] Dolutegravir.



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » lunedì 10 settembre 2012, 17:43

Presentati a ICAAC 2012 i buoni risultati dello studio SINGLE di fase III, di confronto fra Dolutegravir + Abacavir/Lamivudina somministrato una volta al giorno e Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz (Atripla).


ViiV Healthcare ICAAC Media Statement

Dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) + Abacavir/Lamivudine Once Daily Statistically Superior to Tenofovir/Emtricitabine/Efavirenz: 48-Week Results - SINGLE (ING114467)

ICAAC - late-breaker abstract. Monday, Sep 10, 2012, 10:30 AM - 10:45 AM

S. Walmsley, A. Antela, N. Clumeck, D. Duiculescu, A. Eberhard, F. Gutiérrez, L. Hocqueloux, F. Maggiolo, Sandkovsky, C. Granier, B. Wynne, K. Pappa


STATEMENT: Shionogi-ViiV Healthcare LLC today presented full 48-week data from the Phase III SINGLE (ING114467) study of the investigational integrase inhibitor dolutegravir in HIV-1 treatment-naïve adults. Headline data from the SINGLE study was announced on 11 July 2012 and superiority of the dolutegravir-based regimen compared to Atripla® was concluded as part of a pre-specified testing procedure; differences in efficacy were primarily driven by the lower rate of discontinuation due to adverse events on the dolutegravir arm.

Full SINGLE study data presented at the 52nd International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) in San Francisco demonstrates that important additional endpoints including resistance, rapidity of antiviral response and CD4 cell recovery also favoured dolutegravir vs Atripla;
  • · Resistance: no subject in the dolutegravir + ABC/3TC arm had treatment-emergent integrase inhibitor resistance mutations or NRTI resistance mutations, whereas 1 subject in the Atripla group developed NRTI resistance mutations and 4 developed NNRTI resistance mutations
    · Median time to undetectable viral load: 28 days on DTG arm vs 84 days on Atripla arm [p<0.0001]
    · Change from baseline CD4 cells/mm3: +267 on DTG arm vs +208 on Atripla arm [p<0.001].

    The three most common adverse events reported by patients on the Atripla regimen were dizziness (35%), diarrhea (18%) and abnormal dreams (17%), while patients on the dolutegravir-based regimen reported diarrhea (18%), nasopharyngitis (15%), and insomnia (15%). Neuropsychiatric events and rash events occurred significantly more often among Atripla recipients than those receiving DTG+ABC/3TC.


About SINGLE (ING114467)
SINGLE is an ongoing Phase III, randomised, multi-centre, multinational, double-blind, double dummy study designed to compare the efficacy and safety of two antiretroviral regimens: dolutegravir 50mg plus abacavir/lamivudine (Kivexa®/Epzicom®) versus Atripla (tenofovir/emtricitabine/efavirenz). The primary endpoint was the proportion of study participants with undetectable HIV-1 RNA (<50c/mL) at 48 weeks; 414 treatment-naïve study participants were randomised and exposed to the dolutegravir-based regimen and 419 to the Atripla arm.
Headline data from the clinical trial SINGLE were announced in July 2012. The SINGLE study was designed to demonstrate non-inferiority of the dolutegravir-based regimen versus Atripla, and the primary analysis met this criterion. Superiority of the dolutegravir-based regimen compared to Atripla was concluded as part of a pre-specified testing procedure

About Dolutegravir and the Dolutegravir Clinical Trial Programme
S/GSK1349572 (dolutegravir) is an investigational integrase inhibitor currently in development by Shionogi-ViiV Healthcare LLC for the treatment of HIV. Dolutegravir does not require an additional ‘booster’ drug be added to the regimen. Integrase inhibitors block HIV replication by preventing the viral DNA from integrating into the genetic material of human immune cells (T-cells). This step is essential in the HIV replication cycle and is also responsible for establishing chronic infection. Given the stage of development of this investigational HIV therapy, the full picture of the efficacy and safety of dolutegravir has not been conclusively determined.

SINGLE is the second of four Phase III studies that are due to be reported in 2012. Full data from the clinical trial SPRING-2 (ING113086) were announced in July 2012. Data from VIKING-3 (ING112574) and SAILING (ING111762) in treatment-experienced patients is expected to report in house in 2H 2012 and will allow further characterisation of the profile of dolutegravir. These studies are designed to support a future regulatory filing for dolutegravir. (...)



Fonte: Natap



skydrake
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da skydrake » lunedì 10 settembre 2012, 21:32

while patients on the dolutegravir-based regimen reported diarrhea (18%), nasopharyngitis (15%), and insomnia (15%). Neuropsychiatric events and rash events occurred significantly more often among Atripla recipients than those receiving DTG+ABC/3TC.
Forse mi sto lamentando del brodo grasso, non doveva essere l'antiretrovirale senza effetti collaterali?



Jago83
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Jago83 » mercoledì 12 settembre 2012, 22:42

Non credo proprio che esistano farmaci senza effetti collaterali. Già ringrazia che quelli elencati sono stati riscontrati solo nel 15-19% dei casi e non sono per niente gravi....



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » martedì 13 novembre 2012, 11:50

Un punto ulteriore a favore del dolutegravir, anche se per ora confermato solo in laboratorio:
  • varianti di HIV divenute resistenti al raltegravir (a seguito di fallimento di regime con raltegravir) continuano a rispondere bene al trattamento con dolutegravir.
Per un report su questa ricerca, vedere M. Mascolini per l'International AIDS Society: RALTEGRAVIR-RESISTANT HIV STAYS SUSCEPTIBLE TO DOLUTEGRAVIR IN LAB.

Articolo su JAIDS: The Activity of the Integrase Inhibitor Dolutegravir Against HIV-1 Variants Isolated From Raltegravir-Treated Adults.



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » mercoledì 14 novembre 2012, 7:09

Di ieri, il comunicato stampa di Glaxo-Pfizer relativo ai risultati dello studio di fase III VIKING-3 di somministrazione di dolutegravir a persone resistenti agli altri inibitori dell'integrasi (raltegravir e/o elvitegravir): dopo una sola settimana di 50 mg di dolutegravir due volte al giorno aggiunto ai regimi di ART che stavano dimostrando un fallimento virologico, si sono avute diminuzioni di 1,4 log del livello dell'HIV RNA.
A 24 settimane, il 63% dei 183 partecipanti allo studio aveva HIV RNA < 50 copie/mL.


ViiV Healthcare presents phase III data from VIKING-3 study of dolutegravir in HIV-1 infected integrase inhibitor-resistant adults

Glasgow, UK - 13 November, 2012 – ViiV Healthcare today announced 24-week data from the VIKING-3 Phase III study evaluating the investigational integrase inhibitor (INI) dolutegravir in HIV-1 infected adults with multiple class antiretroviral (ARV) resistance including resistance to integrase inhibitors (raltegravir and/or elvitegravir). In the study, mean HIV RNA levels declined by 1.4 log10 copies/mL after 7 days of dolutegravir 50mg twice-daily treatment was added to the current failing regimen [95% confidence interval for the difference (1.3, 1.5; p<0.001)]. The proportion of study participants who were subsequently virologically suppressed (HIV-1 RNA <50 copies/mL) with optimised background regimen (OBR) was 63% at week 24. Overall, 3% (6/183) of study participants discontinued due to adverse events. The most common drug-related adverse events were diarrhoea, nausea, and headache, each reported in 5% of subjects. These data were presented at the 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection in Glasgow.

“At ViiV Healthcare we are committed to delivering treatment options for all populations of people living with HIV. VIKING-3 was designed to address a significant medical need in one of the most difficult populations to treat – those patients who have advanced disease and have developed resistance to integrase inhibitors as well as multiple other antiretroviral agents.” said John Pottage, MD, Chief Scientific and Medical Officer, ViiV Healthcare. “We are encouraged by these results in integrase inhibitor-resistant patients and look forward to receiving further phase III data in treatment-experienced patients in the coming months.”

At baseline the 183 patients enrolled in the VIKING-3 study had been on antiretroviral therapy (ART) for an average of 13 years and all had a broad range of genotypic and phenotypic resistance to integrase inhibitors (raltegravir and/or elvitegravir). In addition, 79% had resistance to ≥2 NRTIs, 75% had resistance to ≥1 NNRTI, 70% had ≥2 PI resistance-associated mutations and 61% of subjects had non-R5 HIV detected. Median baseline CD4+ counts were low at 140 cells/mL, with 56% of subjects classified as CDC Class C (patients who have one or more AIDS-defining illness). The study population included 23% women, 21% co-infected with HBV and/or HCV, and 27% of African American/African heritage.

VIKING-3 Study Design
VIKING-3 (ING112574) is a Phase III, multicentre, open-label, single arm study to assess the antiviral activity and safety of a dolutegravir containing regimen in HIV-1 infected, ART-experienced adults with historical or current evidence of resistance to integrase inhibitors (raltegravir and/or elvitegravir). VIKING-3 primary endpoints include the change at Day 8 from baseline in HIV-1 RNA with DTG 50mg BID added to the currently failing regimen (functional monotherapy) and the proportion of study participants with <50 copies/mL plus optimised background regimen (OBR) at Week 24 and beyond. Patients enrolled were required to have documented genotypic and/or phenotypic resistance to at least one drug in two or more of the other approved classes of ART but also be able to include at least one fully active drug in the OBR to be started Day 8. (...)



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » lunedì 3 dicembre 2012, 17:35

Da Delta nr. 60.

PARTE IN ITALIA L’ACCESSO ALLARGATO A DOLUTEGRAVIR

Il protocollo (EAP) si chiama ING114916 ed è presente in 10 centri italiani.

CHE FARMACO È?

Dolutegravir (DTG, GSK1349572) è un inibitore dell’integrasi in sviluppo di ViiV Healthcare. Dai dati fi no ad ora disponibili, il farmaco è utilizzabile sia in pazienti naïve che in pazienti pre-trattati al dosaggio 50 mg (1 compressa 1 volta al dì). Qualora fossero rilevate mutazioni virali che conferiscono resistenza ad altri inibitori dell’integrasi, il dosaggio 50 mg due volte al dì (1 compressa ogni 12 ore) è quello più indicato, al fine di garantire maggior successo terapeutico.
Il farmaco può essere assunto con o senza cibo e non necessita di potenziatore farmacocinetico.

PERCHÉ UN ACCESSO ALLARGATO?
GLI OBIETTIVI

Al fine di venire incontro ai pazienti che presentano mutazioni di HIV che conferiscono resistenza agli inibitori dell’integrasi (raltegravir, già in commercio, ed elvitegravir) e quindi per garantire la costruzione di un regime terapeutico di successo in coloro che hanno limitate possibilità, è stato concepito uno studio (ING1149169) utile a chi non può entrare per qualunque causa in altri protocolli di ricerca riguardanti l’utilizzo di DTG (obiettivi primari dello studio).
Il protocollo raccoglie anche dati di sicurezza registrando gli eventi avversi che portano all’interruzione del farmaco (obiettivi secondari).

IL DISEGNO DELLO STUDIO E I CRITERI DI ARRUOLAMENTO

ING1149169 è un protocollo in aperto, multicentrico, non randomizzato che consente l’accesso precoce a DTG per la popolazione prima descritta e rimarrà in essere fino alla registrazione del farmaco.
Si ipotizza che saranno arruolati circa 1000 pazienti nel mondo che utilizzeranno, per quanto detto, DTG al dosaggio 50 mg BID.
Una viremia > di 400 copie/mL e la documentata resistenza a RAL (raltegravir) ed ELV (elvitegravir), e quindi l’impossibilità di costruire, senza DTG, un regime di successo sono le principali condizioni richieste per entrare nello studio.
Nelle donne è necessaria l’assenza di gravidanza e/o l’assenza del progetto di gravidanza. In generale, sono esclusi i pazienti che hanno situazioni epatiche e/o renali troppo compromesse.


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