Combinectin GSK3732394: inibitore a rilascio prolungato

[Dora]

Abbiamo iniziato la primavera scorsa a parlare di un nuovo inibitore long-acting con un triplice meccanismo d'azione. Allora si chiamava BMS-986197 perché era stato inventato da BMS. Ora però è passato a ViiV Healthcare, quindi ha cambiato nome: [important]GSK3732394[/important].

Comincio con il riportare in questo thread il post scritto per il CROI 2016. Seguirà un breve aggiornamento.

HIV-1 Combinectin BMS-986197: A Long-Acting Inhibitor With Multiple Modes of Action


Comincia il thread dedicato ai nuovi farmaci presentati al CROI BMS-986197, un farmaco biologico concepito da BMS e ora acquisito da ViiV Healthcare, che ha un triplo meccanismo d’azione: è un inibitore addizionale della maturazione, un inibitore allosterico dell'integrasi e un inibitore capsidico. Ed è, come anche l’MK-8591 di cui parleremo in un prossimo post, un farmaco long acting.



Mark Krystal, Bristol-Myers Squibb, ne ha parlato durante la sessione Drugs: From Discovery to Challenges in Clinical Use.
Le adnectine [Adnectins™, non sono riuscita a trovarne un nome italiano] sono piccole proteine derivate dalla fibronectina umana, una glicoproteina presente nel tessuto connettivo che per certi aspetti è simile a un anticorpo. Usando le adnectine, BMS ha creato una “combinectina”, un inibitore dell’ingresso trispecifico, di lunga durata, che frutta tre meccanismi, diversi ma sinergici, per impedire al virus l’ingresso nella cellula e che può essere somministrato come iniezione sottocutanea.



In modo simile a come sono stati costruiti gli anticorpi bispecifici di cui abbiamo parlato nel thread “Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"” - le DART e VRC07-αCD3 - delle adnectine che si legano sia al CD4, sia alla proteina gp41 di HIV, sono state isolate e ottimizzate in modo da rendere la loro attività antivirale il più potente possibile. A questo complesso è stato aggiunto un peptide che funge da inibitore della fusione e, per ottimizzare la farmacocinetica in vivo, al lato dell’adnectina che si lega al CD4 è stata aggiunta una molecola di albumina umana.





Ne è così venuta fuori una molecola biologica ricombinante che contiene tre diversi inibitori di HIV e che è stato possibile sviluppare come un singolo regime long acting, con caratteristiche biofisiche che ne consentono l’auto somministrazione via iniezioni sottocutanee.









Oltre agli studi sulle cellule, sono stati fatti studi sui topi, che hanno permesso di stabilire indicativamente dei dosaggi efficaci ad abbattere la viremia.

[Dora]

All'International Congress of Drug Therapy in HIV Infection, che si è tenuto nei giorni scorsi a Glasgow, è stato presentato un aggiornamento sul Combinectin GSK3732394, le cui slides sono state pubblicate integralmente su NATAP:

HIV Combinectin GSK3732394: A Long-Acting Inhibitor With Multiple Modes of Action

Poiché molto sulle caratteristiche di questo nuovo farmaco e sui suoi meccanismi d'azione è già stato scritto nel post precedente e la cosa più rilevante comunicata adesso è il cambio del nome del candidato farmaco, qui riporto soltanto le conclusioni del lavoro presentato a Glasgow, sottolineando l'ultima frase dell'abstract, che più o meno corrisponde all'ultima frase della seconda slide: This molecule has the biophysical characteristics amenable for a self-administered subcutaneous weekly injection.