MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

[Dora]

Un'altra cattiva notizia.
Dopo la sospensione, la settimana scorsa, del trial su MK-8507 + islatravir a causa di significative diminuzioni nei CD4, era prevedibile che anche l'islatravir sarebbe finito nel mirino. E questo è puntualmente avvenuto: Gilead e Merck annunciano infatti la temporanea sospensione dell'arruolamento dei pazienti del trial sulla combinazione, da assumere oralmente una volta a settimana, di islatravir e lenacapavir.
Chi ha già iniziato il trattamento continuerà sotto un monitoraggio più stretto, ma per il momento non verranno aggiunti nuovi partecipanti.
Nel comunicato stampa Gilead e Merck sostengono che la sospensione è cautelativa, per permettere eventuali aggiustamenti del protocollo in base a quanto si sta indagando per l'altra sperimentazione, quella su MK-8507 e islatravir.

[Dora]

Un'altra cattiva notizia.
Dopo la sospensione, la settimana scorsa, del trial su MK-8507 + islatravir a causa di significative diminuzioni nei CD4, era prevedibile che anche l'islatravir sarebbe finito nel mirino. E questo è puntualmente avvenuto: Gilead e Merck annunciano infatti la temporanea sospensione dell'arruolamento dei pazienti del trial sulla combinazione, da assumere oralmente una volta a settimana, di islatravir e lenacapavir.
Chi ha già iniziato il trattamento continuerà sotto un monitoraggio più stretto, ma per il momento non verranno aggiunti nuovi partecipanti.
Nel comunicato stampa Gilead e Merck sostengono che la sospensione è cautelativa, per permettere eventuali aggiustamenti del protocollo in base a quanto si sta indagando per l'altra sperimentazione, quella su MK-8507 e islatravir.

Merck comunica di avere sospeso l'arruolamento in altri due trial in cui viene studiato l'islatravir: si tratta di IMPOWER 22 (MK-8591-022) e IMPOWER 24 (MK-8591-024), due sperimentazioni di fase III sulla PrEP, in cui il farmaco viene somministrato una volta al mese per via orale.
Come nei trial sospesi a novembre, i partecipanti che hanno già iniziato ad assumere l'islatravir continueranno, ma il monitoraggio, specie la conta dei CD4, sarà più frequente.

Quindi, a quanto pare, il farmaco che desta sospetti, più che l'MK-8507 o la combinazione dei due, è l'islatravir - il che rende la situazione piuttosto imbarazzante, dal momento che è una molecola già in fase III e sperimentata in un gran numero di trial (18, passati e presenti, al momento iscritti in ClinicalTrials.gov).

E qual è, esattamente, il problema? La diminuzione dei CD4? E c'è altro? Che cosa? Nulla che sia emerso nei trial di fase I e II fatti finora? Tutti questi comunicati stampa non lo dicono, ma già solo il fatto che il calo dei CD4 in persone che dovrebbero vederli salire sia emerso a sperimentazioni così avanzate deve essere causa di imbarazzo estremo per Merck.

[uffa2]

Forse ho già ricordato uno dei più clamorosi casi di farmaci abortiti, questo addirittura dopo l’immissione in commercio, un anticoagulante “diretto” (quelli orali di nuova generazione), ritirato dal fabbricante mentre era in corso il lancio globale e già era su alcuni mercati perché si scoprì con alcune sottoanalisi che danneggiava il fegato non solo a lungo termine ma anche negli utilizzi dopo gli 11 giorni…
Il fabbricante prese un colpo mortale, da quale ha impiegato oltre un decennio a riprendersi.
Ora, in quel caso si trattava di un effetto avverso che “poteva” essere sfuggito proprio perché in quella fase il farmaco era indicato per un uso molto breve e si trattava di un effetto di quelli che non sono indagati subito (il primo target sono le emorragie ovviamente), ma qui?
È strano, è stranissimo che un fenomeno di questo tipo emerga mentre il farmaco è quasi alla richiesta di autorizzazione…
Se Merck facesse chiarezza… è sgradevole a dirsi, ma temo che questa “cautela comunicativa” possa significare che non sanno come aspettare che la patata smetta di bollire per non fare dei capitomboli infiniti in borsa…

[Dora]

Hanno già perso un bel po' a novembre. Inoltre l'accordo tanto pubblicizzato con Gilead rischia di saltare.
Sapevano già che c'erano dei cali dei CD4, anche se - hanno detto - meno sensibili di quelli visti adesso, ma questo non li ha fermati dal passare a trial di fase 3. Secondo me c'è dell'altro.

[Dora]

Ecco qui: come era facilmente prevedibile il masso si è trasformato in valanga e nel casino-islatravir è intervenuta la FDA con l'ordine di clinical hold, una procedura di sospensione - parziale o totale - delle sperimentazioni su un farmaco per il quale è stata richiesta la qualifica di Investigational New Drug (IND).

Lo comunica Merck, specificando che questo blocco significa: 1) che non possono essere iniziati nuovi trial, 2) che i partecipanti ai trial in corso - sia per la terapia, sia per la PrEP - che stavano assumento l'islatravir non lo possono più assumere, 3) che i numeri di CD4 e linfociti totali devono essere monitorati fino alla completa ripresa (sospensione totale).
Quindi, a chi partecipava ai trial sulla PrEP verrà offerta una soluzione farmacologica alternativa; invece, chi partecipava al trial su doravirina + islatravir continuerà ad assumere il farmaco sperimentale (sospensione parziale), mentre non verranno arruolati altri partecipanti.
Infine, Gilead e Merck hanno deciso di sospendere le somministrazioni di islatravir + lenacapavir a tutti i partecipanti dello studio di fase II NCT05052996. I pazienti torneranno ai loro regimi terapeutici di partenza nell'attesa che si capisca se un diverso dosaggio dell'islatravir nella combinazione con il lenacapavir possa costituire una opzione accettabile nella somministrazione orale una volta a settimana.

Le 6 sperimentazioni completamente sospese:



Le 7 sperimentazioni sospese parzialmente:

[uffa2]

inevitabile...

[Whenharrymetsally]

Avevo riposto così tante speranze nell’islatravir per sbarazzarmi presto del truvada...

[Dora]

Su AIDSMAP Liz Highleyman oggi riassume quel che si sa al momento della questione della diminuzione dei CD4:

[...] Finding a path forward

Researchers do not yet understand what might be causing the decline in CD4 cells and other types of white blood cell, Robertson told community representatives. "What's the mechanism? This is a big unknown. We have hypotheses but we don't really have a good understand of what's causing this." Merck did extensive animal studies prior to human trials and saw no signal of this adverse effect, but the drug is metabolized very differently in animals and people, he explained. Once the mechanism and its relation to drug levels becomes clearer, it may be possible to resume development of islatravir, perhaps with different dosing.

While islatravir plus MK-8507 had an additive effect on CD4 counts, with the greatest decreases seen in those who received the highest doses of MK-8507, declines were also seen when islatravir was used in combination with doravirine or alone. So far, an additive effect has not been seen with lenacapavir.

Robertson noted that declines in CD4 counts were very small and subtle in trials of once-daily islatravir but larger in studies of monthly dosing. Starting treatment for the first time typically leads to a gain in CD4 cells, which could mask a small drug-related decline in treatment-naive people.

The best data come from participants with well-controlled HIV in switch studies, in which people taking daily islatravir plus doravirine experienced about a 40-cell decrease while those in the control group saw about a 30-cell increase. But in an individual with around 700 CD4 cells, that change initially didn't look clinically meaningful, Robertson said.

Among those who received higher doses of islatravir once weekly, the effect was larger and more apparent, with some study participants seeing a 50% drop in their CD4 cells and some falling below the 200 cells/mm3 threshold. However, there have been no cases of virological failure, and aside from one case of shingles in a person receiving once-weekly islatravir plus MK-8507, there have been no conditions that are sometimes associated with immunosuppression.

In the PrEP programme, lymphocyte counts fell by about 20%, but levels remained within the normal range. Robertson noted that CD4 cell levels specifically are not usually measured in healthy HIV-negative study participants. The islatravir implant releases a daily drug level below that of once-daily dosing, and he said he's hopeful its development can continue.

Regarding demographics, Robertson said lymphocyte changes appeared to be similar in men and women and in Africans, African-Americans and White people. He acknowledged that highly treatment-experienced patients with initially low CD4 counts stand to gain the most benefit from treatment, they also have the least room for additional CD4 cell losses. "We have to be very careful with those people," he said.

Researchers are continuing to follow study participants to see whether CD4 and total lymphocyte decreases are reversible and, if so, how long this takes.

Robertson said the FDA has provided little information about what it wants to see in order to lift the clinical holds on islatravir. He noted that so far the FDA is the only regulatory agency that has provided strong feedback, but the studies are currently on hold in all countries. Merck looks forward to hearing from health authorities in other countries, which may have differing opinions about the balance of risks versus benefits of islatravir.

"If we feel that there's a path forward, we will certainly talk with the FDA, other stakeholders, people like yourselves and our scientific leaders," he said. "I can't give a timeframe for when that might occur…This is not going to happen in just a few weeks."

Robertson also said that while studies of MK-8507 are now on hold, that drug, too, has a lot of good features, and Merck is investigating whether it could go forward, possibly in combination with something other than islatravir.

[uffa2]

Insomma, per ora siamo “tra color che son sospesi”, chissà quando ci si capirà qualcosa...

[Dora]

Al CROI 2022 sono stati portati diversi lavori sull'islatravir. Tralasciando quelli sulla PrEP, ce ne sono in particolare due dedicati ad aspetti clinici e ne troviamo le slides nella pagina che Natap dedica al congresso: il primo è sugli effetti che il farmaco potrebbe avere sul prolungamento dell'intervallo QTc (alterazione dell'elettrocardiogramma)

#432 ISLATRAVIR DOES NOT PROLONG QTC IN A THOROUGH QT STUDY IN HEALTHY PARTICIPANTS

e il secondo è sulle possibili interazioni tra islatravir e lenacapavir

#433 433 EVALUATION OF POTENTIAL DRUG-DRUG INTERACTIONS BETWEEN ISLATRAVIR AND LENACAPAVIR

In entrambi i casi, le slides complete sono su Natap. Io riporto qui solo le conclusioni dei due studi insieme alle sintesi dei risultati sulla sicuezza.
Abstract #432:





Abstract #433:





È interessante osservare come in nessun caso si parli della diminuzione dei CD4, la ragione che ha fatto fermare tutti i trial.