MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

[uffa2]

hai una mezza idea su questo silenzio? è veramente assurdo che non se ne parli...

[Dora]

hai una mezza idea su questo silenzio? è veramente assurdo che non se ne parli...

Non ne ho idea, ma questi risultati sono su trial molto piccoli. Può darsi che i problemi siano emersi quando il numero dei partecipanti è aumentato. O magari è anche questa formulazione del congresso che non consente discussioni.

[Dora]

Finalmente, dopo lunghi mesi di blocco, le sperimentazioni che devono portare alla approvazione dell'Islatravir possono ricominciare.

L'ha reso noto ieri Merck, comunicando che stanno per iniziare nuovi trial di fase III in combinazione con 100 mg di doravirina, uno in persone mai prima trattate, e due in persone con viremia soppressa da un precedente regime di farmaci.

Il prezzo da pagare consiste in una diminuzione del dosaggio dell'Islatravir (anche il trial di fase II che è stato interrotto a dicembre potrà ricominciare, ma con un protocollo modificato in cui la dose del farmaco è diminuita).

Questo prezzo comporta purtroppo anche la fine del progetto di usare questo candidato farmaco come long-acting, da prendersi per bocca una sola volta al mese in un regime di PrEP.

[uffa2]

c'è la possibilità comunque di un long-acting iniettivo oppure islatavir ha un futuro (forse) solo come regime tradizionale?

[Dora]

c'è la possibilità comunque di un long-acting iniettivo oppure islatavir ha un futuro (forse) solo come regime tradizionale?

Mi pare improbabile che islatravir abbia un futuro come long-acting, sembra che il problema dei CD4 fosse serio.
Merck punta su questo altro NRTTI, MK-8527:

after careful evaluation and analysis, Merck will discontinue the development of once-monthly oral islatravir for PrEP. Participants in the ongoing Phase 3 PrEP once-monthly oral studies will continue to be monitored. The company remains committed to developing compounds for long-acting HIV prevention and believes in the potential of the nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI) mechanism. A Phase 1b study in adults with HIV-1 infection assessing MK-8527, a novel NRTTI candidate, will commence shortly (NCT05494736).

Questo un trial completato nel 2020 (nulla di pubblicato, per ora):

A Study of MK-8527 in Human Immunodeficiency Type 1 Virus (HIV-1) Infected Participants (MK-8527-002)

e questo il trial nuovo che sta iniziando:

MK-8527 Single-Dose Trial in HIV-1 Infected Participants (MK-8527-004)

[uffa2]

grazie!

[Dora]

Segnalo qui che sono stati studiati su volontari sani da una company cinese, Brii Biosciences, e in collaborazione negli USA con David Margolis, due profarmaci long-acting dell'islatravir e della rilpivirina, BRII-732 e BRII-778.

I risultati delle due sperimentazioni di fase I sono stati presentati in due poster a IDweek 2022 e le slides complete sono state rese disponibili da Natap (qui BRII-732 e qui BRII-778).

Dal comunicato stampa:

DURHAM, N.C., and BEIJING, China – October 19, 2022 – Brii Biosciences Limited (“Brii Bio” or the “Company”, stock code: 2137.HK), a multi-national company developing innovative therapies for diseases with significant unmet medical needs and large public health burdens, today announced new data from two Phase 1 studies in healthy volunteers in the U.S., which evaluated long-acting BRII-732 and BRII-778, both drug candidates in development for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection. Results from both studies show that once-weekly BRII-732 and BRII-778 are safe and well-tolerated, generating important data to support the ongoing development of a potential first-in-class oral once-weekly combination therapy to treat HIV. The findings from these studies were presented in two poster sessions at IDWeek 2022.

One of the posters presented at IDWeek titled, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of BRII-732, A Medoxomil Carbonate Prodrug of Islatravir in Healthy Adult Subjects, highlights that oral BRII-732 demonstrated an acceptable safety and tolerability profile following single ascending dose (SAD) up to 200 mg and multiple ascending dose (MAD) up to 25 mg, as well as a favorable and linear pharmacokinetic (PK) profile that achieved therapeutic targets. These data reinforce potential development of BRII-732 as part of a combination antiretroviral therapy, inclusive of once-weekly dosing.

“Our HIV research program aims to advance the standard of care for the more than 38 million people living with HIV around the world, many of whom desire new treatment options that enable more convenient administration while also helping to manage this lifelong infection,” said Ji Ma, Ph.D., Vice President of Preclinical Development and Clinical Pharmacology at Brii Bio. “These findings illustrate the potential for BRII-732 and BRII-778 to become a safe and well-tolerated, novel treatment regimen for patients that may help to ease the burden of daily medications and even minimize social stigma that many people living with HIV currently face. We look forward to progressing the clinical development of both compounds, BRII-732 and BRII-778, into the next stage of studies as we work to advance a first-of-its-kind investigational oral long-acting combination treatment option for patients.”

A second poster at IDWeek titled, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of BRII-778, A Modified-Release Oral Formulation of Rilpivirine in Healthy Adult Subjects, demonstrates that SAD and MAD administration of BRII-778 formulations are generally safe and well-tolerated with PK profiles consistent with slower oral absorption, providing key insights for ongoing clinical evaluation and development of BRII-778 as part of a potential once-weekly regimen for the treatment of HIV.

In addition, three of the Brii’s strategic development partners are presenting a total of 16 abstracts at IDWeek 2022 related to assets under co-development with the Company. This collective presence at IDWeek underpins the robust scientific progress across Brii’s anti-infectives portfolio designed to tackle a broad range of infectious diseases that present significant public health burdens to people around the world. As part of these partnerships, Brii holds licensing rights to advance multiple therapeutic candidates in Greater China for multi-drug resistant (MDR) and extensive drug resistant (XDR) gram-negative infections with Qpex Biopharma, as well as non-tuberculosis mycobacteria with AN2 Therapeutics.

[...]

About BRII-732/BRII-778 Combination

BRII-732/BRII-778 combination is currently in Phase 1 development in the U.S. as therapy for human immunodeficiency virus (HIV) infection that can be administered on weekly basis – a potentially preferable choice for patients currently receiving once-daily treatment for HIV. This therapeutic combination offers three distinct and comprehensive mechanisms of action – non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), and nucleoside analogue reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI) – to potentially treat HIV-1 as a complete treatment regimen. BRII-732 is a new chemical entity (NCE) that, upon oral administration, is a proprietary prodrug that is metabolized into the active moiety islatravir, an investigational candidate being studied to treat and prevent HIV infection, which functions as both a potent NRTI and a NRTTI. BRII-778 is an extended-release formulation of rilpivirine hydrochloride, an FDA-approved instant-release NNRTI, which has exhibited antiviral activity against a broad panel of HIV-1 isolates. BRII-778 has been formulated as a modified release oral tablet to enable once-weekly dosing.

The Company is working closely with the U.S. Food and Drug Administration to align its understanding of the CD4+ safety signal identified in the islatravir-related studies and to address the current clinical hold with BRII-732, including resumed dosing and development of our once-weekly oral combination of BRII-732 and BRII-778.

About Brii Bio

Brii Biosciences Limited (“Brii Bio”, stock code: 2137.HK) is a biotechnology company based in China and the United States committed to advancing therapies for significant infectious diseases, such as hepatitis B, COVID-19, human immunodeficiency virus (HIV) infection, multi-drug resistant (MDR) or extensive drug resistant (XDR) gram-negative infections, and other illnesses, such as the central nervous system (CNS) diseases, which have significant public health burdens worldwide. For more information, visit www.briibio.com.

[uffa2]

cosa ne pensi?
è "solo" uno studio svolto fuori dalla competenza FDA o un segno che il farmaco è interessante e lo si vuole portare avanti fino alla comprensione dei suoi problemi con i CD4?
(poi è comunque una fase I, però...)

[Dora]

cosa ne pensi?
è "solo" uno studio svolto fuori dalla competenza FDA o un segno che il farmaco è interessante e lo si vuole portare avanti fino alla comprensione dei suoi problemi con i CD4?
(poi è comunque una fase I, però...)

La FDA è coinvolta perché i trial li fa Margolis.
Vedremo come sarà con la combinazione long acting dei due BRII, che vuol dire islatravir più rilpivirina (che LA dovrebbe risolvere le debolezze del farmaco com'è usato adesso). Mi pare che potrebbe avere un bel successo.
Almeno, dai volontari HIV negativi sappiamo che sono ben tollerati. Per il resto, dobbiamo aspettare (è frustrante, lo so...).

[uffa2]

cosa ne pensi?
è "solo" uno studio svolto fuori dalla competenza FDA o un segno che il farmaco è interessante e lo si vuole portare avanti fino alla comprensione dei suoi problemi con i CD4?
(poi è comunque una fase I, però...)

La FDA è coinvolta perché i trial li fa Margolis.

Doruccia cara, quando mi ricovereranno completamente devastato dall'Alzheimer, ti ricorderai di me e del fatto che sono goloso di dolci? mi porterai dei dolcetti?