INIBITORI DELLA MATURAZIONE 2.0

Notizie scientifiche e mediche riguardanti il virus, l'infezione e la malattia da HIV. Farmaci, vaccini e cure in sperimentazione.
Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: BMS-955176 ora GSK353279: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE

Messaggio da Dora » venerdì 7 aprile 2017, 15:47

Sul Cinical Infectious Diseases è uscito a fine marzo un articolo che risolve il piccolo mistero di cui ci siamo occupati lo scorso ottobre e rimette in gioco l'inibitore della maturazione di cui parliamo in questo thread. Come altre molecole passate da BMS a GSK e ViiV Healthcare, anche questa ha cambiato nome e ora si chiama
 GSK3532795 
.

L'articolo, che è open access, si intitola Antiviral Activity, Safety, and Exposure–Response relationships of GSK3532795, a Second-Generation HIV-1 Maturation Inhibitor, administered as Monotherapy or in Combination with Atazanavir±Ritonavir in a Phase 2a Randomized, Dose-Ranging, Controlled Trial (AI468002) e dà conto dei risultati di uno studio chiamato AI468002, che in ClinicalTrials.gov ha codice NCT01803074 - un trial di fase IIa, randomizzato e con placebo, in cui GSK3532795 è stato somministrato o in monoterapia o in combinazione con atazanavir con o senza il potenziamento del ritonavir a persone con infezione da HIV-1 sottotipo B (parti A e B) e sottotipo C (parte C), messe a confronto con persone che hanno seguito un regime di ART standard. ATV è stato scelto da combinare con GSK3532795 perché entrambi questi farmaci inibiscono stadi avanzati del ciclo vitale del virus, ma attraverso meccanismi diversi, quindi ci si attendeva che i loro effetti risultassero potenziati dalla combinazione.
Sono stati testati dosaggi diversi per valutare l'attività antivirale del GSK3532795 e stabilirne le dosi per i trial futuri. Obiettivi secondari: sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica.

Poiché il farmaco è stato ben tollerato, senza eventi avversi seri e senza che nessuno abbia dovuto sospenderlo, e ha dimostrato di avere una notevole potenza antivirale con più di 1 log di diminuzione delle viremie dopo i soli primi 10 giorni di somministrazione, confermati a 1 mese, e massimo declino medio di 1,7 log dopo 10 giorni di monoterapia in chi aveva HIV-1 sottotipo B, la decisione di ViiV Healthcare è di continuare con le sperimentazioni su un numero più ampio di pazienti.


Questo è l'abstract:
  • BACKGROUND:
    GSK3532795 is a second-generation human immunodeficiency virus (HIV-1) maturation inhibitor that targets HIV-1 Gag, inhibiting the final protease cleavage between capsid protein p24 and spacer protein-1, producing immature, non-infectious virions.
    METHODS:
    AI468002 (NCT01803074): Phase 2a, randomized, dosing-ranging multipart trial. In Part A, subtype B-infected subjects received 5 to 120 mg GSK3532795 (or placebo) once daily (QD) for 10 days. In Part B, subtype B-infected subjects received 40 mg or 80mg GSK3532795 QD with atazanavir (ATV) ± ritonavir (RTV) or standard-of-care (SOC; tenofovir disoproxil fumarate 300 mg, emtricitabine 200 mg, and ATV/RTV 300 mg/100 mg) for 28 days. In Part C, subtype C-infected subjects received 40 mg or 120 mg GSK3532795 QD (or placebo) for 10 days. Endpoints included change in HIV-1 RNA from baseline on Day 11 (Parts A/C) or Day 29 (Part B).
    RESULTS:
    A >1 log10 median decline in HIV-1 RNA was achieved by Day 11 in Parts A and C and Day 29 in Part B at GSK3532795 doses ≥40 mg; Part B subjects receiving GSK3532795 and ATV±RTV achieved similar declines to those receiving SOC. Median of the maximum declines in HIV-1 RNA were similar for the 40–120 mg QD dose groups regardless of baseline Gag polymorphisms. There were no deaths, adverse events (AEs) leading to discontinuation, or serious AEs.
    CONCLUSIONS:
    GSK3532795 demonstrated potent antiviral activity against subtype B (monotherapy or with ATV±RTV) and subtype C, and was generally well tolerated, supporting continued development of GSK3532795 in subjects with HIV-1 subtype B or subtype C.
Immagine

Immagine



Gabriel81
Messaggi: 1100
Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
Località: Milano

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Gabriel81 » venerdì 7 aprile 2017, 18:43

Un nuovo farmaco è sempre una buona notizia a prescindere:) ma rientrebbe in una nuova categoria o negli inibitori della proteasi?


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Dora » venerdì 7 aprile 2017, 20:49

Gabriel81 ha scritto:Un nuovo farmaco è sempre una buona notizia a prescindere:) ma rientrebbe in una nuova categoria o negli inibitori della proteasi?
Una classe nuova. Gli inibitori della maturazione intervengono in una fase del ciclo di replicazione del virus di poco successiva a quella in cui agiscono gli inibitori della proteasi:

Immagine

Da https://www.researchgate.net/figure/234 ... ints-Entry



Gabriel81
Messaggi: 1100
Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
Località: Milano

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Gabriel81 » venerdì 7 aprile 2017, 22:37

Attacchiamolo su tutti i fronti questo bastardello! :D


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Dora » sabato 8 aprile 2017, 7:21

Gabriel81 ha scritto:Attacchiamolo su tutti i fronti questo bastardello! :D
Certo!
Comunque sia, c'è qualcosa di strano con questi inibitori della maturazione di seconda generazione. Pochi mesi fa Glaxo ha comunicato di aver sospeso ogni sperimentazione del vecchio BMS-955176 oggi chiamato GSK3532795. Ora esce l'articolo che riporta i risultati conclusivi di una sperimentazione di cui avevo già parlato a fine 2015, perché erano stati presentati a un congresso, quindi ieri non mi sono dilungata tanto. L'articolo è firmato da chi il trial l'ha condotto, quindi ricercatori di Bristol-Myers Squibb, e si conclude con questa frase, già messa a conclusione dell'abstract:
  • These properties along with the dose-ranging data presented here, supported the further development of GSK3532795.
Se si va a cercare in ClinicalTrials.gov, si vede che la pagina relativa al trial di cui parla l'articolo è stata aggiornata a gennaio di quest'anno e vi si dice che la sperimentazione è stata completata.
Se però si cercano altre sperimentazioni su quello stesso farmaco GSK3532795, non c'è nulla. Continuerà ad essere studiato? Non so.

In compenso, GSK a gennaio ha completato una fase I e contemporaneamente ha iscritto una nuova sperimentazione su un inibitore della maturazione che si chiama GSK2838232 - NCT03045861 - che non è ancora aperta al reclutamento dei partecipanti, ma si dovrebbe concludere il prossimo maggio. E che è un ritorno indietro: una fase IIa proof of concept di 10 giorni di monoterapia a maschi adulti naive, in aperto, con dosaggi scalati, e che si dividerà in 2 parti:
  • - parte A: giorni 1-10, una combinazione di GSK2838232 potenziato da cobicistat una volta al giorno, somministrati a 10 pazienti per studiare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica ed effetto antivirale. Seguirà un'analisi ad interim dei dati;
    - parte B: dopo il completamento dell'analisi ad interim e sulla base di quei dati, altri pazienti saranno arruolati in due o più coorti (20, 50 o 200 mg di inibitore della maturazione + 150 mg di cobicistat).
La massima durata dello studio è di circa 6 mesi e secondo GSK già il prossimo maggio ci dovrebbero essere dei risultati sulla prima parte.

Che cosa sia questo GSK2838232 e in che cosa differisca da GSK353279, la cui sperimentazione sembra sia andata bene, ma che ciò nondimemo è stato bloccato, non so. Nel sito di GSK non c'è nulla al riguardo e quel che trovo in Google sono solo informazioni già viste.

Non dimentichiamo, poi, che GSK sta puntando molto su un nuovissimo farmaco, che è una combinectina e sfrutta tre diversi meccanismi d'azione, fra cui l'inibizione della maturazione, oltre all'inibizione della funzionalità del capside e all'inibizione dell'integrasi:



Gabriel81
Messaggi: 1100
Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
Località: Milano

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Gabriel81 » sabato 8 aprile 2017, 9:02

Ma secondo te questo mistero è legato a logiche commerciali o a dubbi che hanno sulla validità del farmaco (o entrambe le cose)?


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Dora » sabato 8 aprile 2017, 9:47

Gabriel81 ha scritto:Ma secondo te questo mistero è legato a logiche commerciali o a dubbi che hanno sulla validità del farmaco (o entrambe le cose)?
Non saprei dirti. Quando l'anno scorso GSK ha acquisito diverse molecole antiretrovirali da BMS aveva senz'altro già in studio il suo inibitore della maturazione di seconda generazione. Forse ritiene che non abbia senso sviluppare due farmaci molto simili, quasi identici?
In ogni caso, credo che a breve qualcosa sapremo. Ad esempio, penso che porteranno i risultati iniziali di questa nuova sperimentazione allo IAS di Parigi, il prossimo luglio.



Gabriel81
Messaggi: 1100
Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
Località: Milano

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Gabriel81 » sabato 8 aprile 2017, 9:51

Allora attendiamo con ansia! Certo che un farmaco a triplice azione, per giunta con possibilità di essere somministrato come un long acting, ingolosisce parecchio :mrgreen:


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Blast
Messaggi: 6783
Iscritto il: domenica 26 ottobre 2014, 15:42

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Blast » sabato 8 aprile 2017, 12:46

Gabriella, resterai ingolosita per diversi anni, ti consiglio di peccare di gola in qualche altro modo più immediato :lol:
Comunque voglio informarmi meglio su questi inibitori della maturazione


CIAO GIOIE

Gabriel81
Messaggi: 1100
Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
Località: Milano

Re: BMS-955176 ora GSK353279: INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.

Messaggio da Gabriel81 » sabato 8 aprile 2017, 13:09

Ahahha blastessa magari! Purtroppo sono ancora nella fase "barcollo ma non trombo" che spero finirà presto! Nel frattempo mi consolerò con i siringoni dei primi LA in attesa di tempi migliori :D

Brava informati bene anche tu così ci date tante belle cose da leggere e da studiare :)


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Rispondi