La mutazione CCR5Δ32 accorcia la vita1!11!! - o forse no.
Qualcuno l'ha notato che, mentre la primavera scorsa impazzavano i commenti su un articolo di Xinzhu Wei e Rasmus Nielsen uscito su Nature Medicine, in cui si sosteneva che la mutazione CCR5Δ32 non è un grande affare per chi la porta in modo omozigote (cioè su entrambe le copie del gene), perché gli accorcia la vita, io me ne sono rimasta bella zitta?
In sostanza, i due ricercatori sostenevano che chi era CCR5-/- aveva il 21% di probabilità di morire prima dei 76 anni, mentre se almeno una copia del gene funzionava, allora si poteva scampare il pericolo e non si sarebbe morti in giovane età per colpa dell'influenza, del Virus del Nilo Occidentale o di qualche altra disgrazia connessa alla malefica mutazione.
Detta così sembrava proprio una condanna, ma c'erano tante cose che non mi tornavano, a partire dal modo in cui erano stati raccolti i dati delle quasi 410.000 persone della UK Biobank per arrivare al verdetto, così ho preferito non scriverne nulla.
Eravamo nel pieno dell'indignazione contro He Jankui, che aveva editato gli embrioni di due bambine per renderli Δ32 negativi e, comprensibilmente, i riflettori accesi su questa mutazione del gene ccr5 amplificarono l'attenzione dell'opinione pubblica su una questione che si erano filati solo gli appassionati di ricerca di una cura di HIV, grazie al Berlin e al London Patient guariti in seguito a un trapianto di staminali naturalmente CCR5 negative, e grazie ai diversi gruppi di ricerca che tentavano di ripetere lo stesso successo modificando geneticamente CD4 e staminali.
Ci fu un profluvio di articoli sia sulla stampa seria, sia su quella meno, e molti scienziati e giornalisti si sentirono in dovere di intervenire per spiegare in che cosa consistesse la mutazione Δ32 e perché i rischi connessi a questa mutazione fossero tali da superarne i benefici. Pareva dunque non solo che He Jankui avesse fatto un disastro con le gemelline (cosa che ha fatto comunque, infischiandosi di ogni considerazione etica), ma che ci fosse da pensarci bene anche prima di editare i CD4 e le staminali degli adulti per renderli resistenti all'HIV. Aggiungiamo il fatto che ci sono farmaci come il maraviroc che inibiscono l'espressione del CCR5 e quindi anche su quelli si estese un'ombra - durata poche settimane, o forse pochi giorni, perché nella nostra bulimia di notizie la ricerca di Xinzhu Wei e Rasmus Nielsen fu subito rimossa dall'attenzione collettiva, scalzata da qualche dieta miracolosa, qualche cura per il cancro o qualche elisir di giovinezza.
Un intero, promettente, filone di ricerca era pronto a finire nella discarica della storia della scienza?
Pare di no.
Ieri su STAT è uscito un articolo, che non spiega tutto, ma annuncia sviluppi assai interessanti:
Rebecca Robbins racconta che Nielsen, University of California, Berkeley, ha ammesso su Twitter che i dati su cui hanno lavorato contengono un errore, che "presumibilmente spiega la maggior parte dei loro risultati":
L'errore è stato scoperto da David Reich, uno scienziato di Harvard che ha studiato in passato la mutazione CCR5Δ32 e che forse (ma non necessariamente) è quell'Aconitum Pilopetalum che, già 4 mesi fa, ha segnalato su PubPeer i gravi problemi dell'articolo.
In una serie di tweet e poi anche in un post, Sean Harrison ha dimostrato che Nielsen e Wei hanno fatto pasticci a non finire trascurando di stratificare la popolazione in esame in base ai legami familiari, alla provenienza britannica o non britannica e a diverse altre caratteristiche genetiche e poi anche nell'analisi statistica del campione (un elenco di pasticci tale che parlare di "errore" è un gentile eufemismo).
Gli autori hanno onestamente riconosciuto che gli errori commessi possono aver totalmente falsato i loro risultati e che non c'è quindi abbastanza evidenza per sostenere che la delezione Δ32 nel CCR5 ha l'influenza sulla mortalità da loro sostenuta.
Stanno dunque lavorando per emendare il lavoro.
Più di così non si sa e dovremo aspettare di capire se l'articolo sarà corretto, ritrattato, o cosa.
Ma questo mi pare sufficiente per ricordare che, se in questo thread abbiamo preso in esame soprattutto casi di personaggi che, fra una sagra della patata e un festival dell'effimero, fra libri agiografici e recensioni esaltanti, si pavoneggiavano con ministri della salute che li premiavano "per aver scoperto il vaccino contro l'AIDS", o che sostenevano di aver trovato una cura dell'infezione quando magari non erano andati oltre uno studio su cellule o su animali, altrettanto sospetti sono i casi di risultati allarmanti ingigantiti dalla stampa.
Davanti ai continui casi di hype e di notizie drogate in campo biomedico, indipendentemente dal fatto che si parli di cure o di sciagure, bisogna essere capaci di rimanere in equilibrio. Non è per nulla facile, le sollecitazioni a farsi prendere dall'emozione sono tantissime, ma il senso del lavoro fatto qui, e in genere nel forum, è proprio quello di aiutarci a fare un passo di lato e a guardare criticamente le ricerche, i comunicati stampa che le accompagnano, le dichiarazioni enfatiche dei ricercatori e la totale assenza di valutazioni critiche da parte dei giornalisti.
P.S. A Rasmus Nielsen, giustamente preoccupato che un "errore" di questo tipo pregiudichi tutta la sua futura carriera, mi permetto di suggerire di venire a lavorare in Italia, dove puoi fallire su tutta la linea, arrivare ad associarti con Medestea (quella di Vannoni, eh?) e ricevere ugualmente premi alla carriera e la presidenza della Società Italiana di Virologia.*
* SIV che, addirittura in homepage, segnala di essere associata con una rivista pessima, di un editore - MDPI - davvero imbarazzante (avrei fatto meglio a non cercare il link alla SIV e a vivere più serena. ):
Più di così non si sa e dovremo aspettare di capire se l'articolo sarà corretto, ritrattato, o cosa.
La storia su STAT è stata aggiornata con alcune dichiarazioni di Rasmus Nielsen, secondo cui lui e Wei hanno lavorato insieme a Sean Harrison, un epidemiologo e statistico della università di Bristol, che ha dimestichezza con i dati contenuti nella U.K. Biobank. Hanno capito le ragioni della discrepanza fra i risultati delle analisi di Harrison e le loro e hanno chiesto a Nature Medicine di ritrattare l'articolo.
Chiedono pure scusa del casino che hanno combinato ...
La storia su STAT è stata aggiornata con alcune dichiarazioni di Rasmus Nielsen, secondo cui lui e Wei hanno lavorato insieme a Sean Harrison, un epidemiologo e statistico della università di Bristol, che ha dimestichezza con i dati contenuti nella U.K. Biobank. Hanno capito le ragioni della discrepanza fra i risultati delle analisi di Harrison e le loro e hanno chiesto a Nature Medicine di ritrattare l'articolo.
Chiedono pure scusa del casino che hanno combinato ...
Adesso sarebbe bello leggere qualche mea culpa da parte di scienziati e giornalisti che hanno montato l'isterico teatrino della terribile mutazione Δ32 e che erano pronti a buttare in discarica un intero filone della ricerca di una cura di HIV sulla base di un unico studio. E pure sbagliato.
Anche una riflessione da parte di Nature Medicine su come lavorano i suoi peer reviewers non sarebbe inopportuna, eh.
Edit: bene, vedo che la sintonia con Richard Jefferys è totale:
Ritrattato anche l'articolo di Jeremy Luban - The hidden cost of genetic resistance to HIV-1 - che lo scorso giugno aveva accompagnato su Nature Medicine la pubblicazione del lavoro di Nielsen e Wei e molto aveva contribuito a creare l'ondata di hype nella stampa generalista.
Il paper di quasi 1000 pagine contiene nel dettaglio la cura per HIV e AIDS, e chiede il via libera dalla FDA. Si attende un annuncio storico dopo 40 anni.
Recitava il sommario per ingolosire i lettori, limitandosi a copiare quanto già era dilagato in inglese a partire da un articolo su BioBuzz, che a sua volta faceva da megafono al comunicato stampa di una non-troppo-famosa biotech del Maryland chiamata American Gene Technologies.
Ma sapete che c'è? Se non si può proprio dire che sia una bufala, è però una amplificazione quanto meno prematura, perché questa società ha soltanto presentato un normale faldone di documentazione (1000 pagine, embè? - a volte sono anche di più) per richiedere alla Food and Drug Administration lo status di Investigational New Drug per la loro terapia genica e così ottenere il permesso di fare la prima sperimentazione clinica.
L'approccio proposto da American Gene Technologies si chiama AGT103-T ed è certamente interessante, perché - proprio come quello di Sangamo - prevede di introdurre delle modificazioni genetiche che rendano i CD4 resistenti all'HIV, ma - a differenza di quello di Sangamo - si propone di modificare solo i CD4 HIV-specifici, che sono quelli che davvero servono per contrastare il virus. La loro idea è che, rendendo questi CD4 resistenti, si dia loro la capacità di distruggere gli altri CD4 infetti e così diminuire e magari anche eliminare il reservoir, permettendo lunghi periodi di sospensione della cART.
Insieme alla Università del Maryland, stanno già facendo uno studio preparatorio, che consiste nel prelevare campioni di sangue da persone con infezione da HIV ben controllata dalla cART per poter determinare i livelli dei loro CD4 che si sono specializzati a reagire al virus e usare poi questi CD4 per validare l'AGT103-T.
Se la FDA concederà lo status di IND a questa terapia genica sperimentale, potranno partire con un trial di fase I, per testare in vivo sicurezza e tollerabilità dell'AGT103-T.
Se i molti anni di sperimentazioni cliniche cui questa terapia dovrà sottoporsi dimostreranno che, oltre che sicura e ben tollerata, è anche efficace; e se alla fine di tutto questo lunghissimo processo si accerterà che questa terapia può essere estesa a tante persone con infezione da HIV, solo allora si sarà autorizzati a parlare di "cura per HIV e AIDS" - perché poi, cura dell'AIDS? Non c'è già la cART a prevenire e curare l'AIDS?
Da quando, ormai 6 anni fa, abbiamo istituito questo Osservatorio Stampa, la mania dell'hype in campo medico è esplosa: non passa settimana senza che ci siano titoli strillati e articoli sdraiati sui comunicati stampa dei ricercatori, relativamente a cure, terapie, scoperte eccezionali. Poi le storie si sciolgono come neve al sole, ma intanto hanno portato click, visibilità e introiti pubblicitari. Tanto chi le propaganda sa benissimo che la memoria dei lettori è più corta di quella di un moscerino, mentre la loro depressa voglia di novità li fa passare immediatamente ad altro, e nessuno chiama mai questi giornalisti di corte a rendere conto dell'immane quantità di sciocchezze con cui hanno saturato la rete.
Da quel 30 dicembre 2013 in cui abbiamo deciso di raccogliere qui alcune perle di hype (mentre tante altre sono sparse nei thread dedicati alle specifiche ricerche), qualche altra entità che si occupa di raccontare la ricerca su HIV/AIDS ha creato qualcosa di analogo. Ad esempio, Richard Jefferys cura per TAG un utilissimo Cure Research Media Monitor, in cui segnala i casi di hype più clamorosi che emergono negli Stati Uniti.
In Australia, HIV cure, un sito della NAPWHA (National Association of People With HIV Australia) dedicato prevalentemente a raccogliere informazioni sui trial clinici sulla cura di HIV che si svolgono in Australia, ha pubblicato poche ore fa un articolo di Michael Louella e Miranda Smith sulla vicenda dell'AGT103-T di cui ho scritto domenica scorsa, parlando senza mezzi termini di hype-atite.
Poiché, oltre a raccontare la vicenda, offre alcune utili dritte su come non cascare nella propaganda orchestrata da ricercatori e giornalisti su alcuni studi, ho pensato di riportarlo qui in modo da rendere disponibili a tutti i loro suggerimenti.
ANOTHER CASE OF HIV CURE HYPE-ATITIS
Over the last week, another rash of articles claiming an HIV cure has swept across the web. The underlying story, however, is nowhere near a cure for HIV. The story is not even based on a scientific study. Many media outlets appear to be either ill-equipped or too lazy to report responsibly on HIV cure advances. This has a flow-on effect for everyone who reads their material, including individuals and organisations that pass the message on.
In this article, we outline the real story and where the media went wrong. We also outline some easy steps to help you identify bogus cure claims in the future. Protect yourself against HIV cure hype-atitis!
So, what was at the beginning of the hype?
The news really started as a press release from a company, American Gene Technology (AGT). Their press release (dated 18 October, 2019) announced the submission of an Investigational New Drug (IND) application to the United States Federal Drug Administration (FDA). IND applications are needed to allow early stage clinical trials to be done in humans.
The application related to a gene therapy strategy called AGT103-T. The company has not yet tested this strategy in a single human – either with or without HIV. The IND application would enable human testing to be done legally.
A second announcement (dated 24 October, 2019) detailed plans to combine AGT103-T with a therapeutic HIV vaccine in collaboration with another company, GeoVax.
What is AGT103-T?
AGT103-T involves the insertion of new genes to enhance HIV-specific immunity. Because AGT103-T is being developed as a commercial product, exact details are scarce. There are no published studies in the scientific literature. The company claims that CD4 T cells treated with AGT103-T are both resistant to HIV infection and equipped to attack other cells infected with HIV.
How did all this become news?
Press releases on their own don’t usually generate much interest. Backed by solid science, new discoveries or surprising findings, they become more newsworthy.
Local media in Maryland picked up the original press release and made some unfortunate mistakes. Articles and videos published implied that AGT had a proven cure. This is completely wrong – the strategy is so far untested. Other misleading comments included “the cell and gene therapy is unlike any other” (note: it’s not, and we don’t have exact details on what it is anyway), and “the single-dose drug has a simple purpose – to eradicate HIV so that those infected can win”. This second statement is problematic in at least two ways. First, as there have been no clinical trials on AGT103-T, it cannot be stated that it is single-dose. Second, it implies that people living with HIV are ‘losing’ by continuing to live with the virus.
Amplifying the wrong message
Prominent LGBTIQ media then picked up the story and spread it further. Articles published by US and UK LGBTIQ online outlets continued the hyped-up ‘cure’ story. These stories included direct quotes (obviously unchecked) from the earlier local media stories, including some directly from the AGT CEO. Whether this was due to a naïve enthusiasm for local industry in the original stories, honest mistakes from the LGBTIQ media, or a calculated use of ‘HIV cure’ as clickbait, we will never know. What we do know is that the media, and the HIV organisations who amplify their messages, need to do better on HIV cure.
How to read stories on HIV cure Here are four questions to help you interpret HIV cure claims (and protect yourself from hype-atitis):
1. Where has the media report been published?
A real breakthrough will be reported in a high-end medical journal or an international media outlet. A cure for HIV is never going to be reported first on magicalspecialpotions.com, or in small, regional media outlets. If you find a report on a specialised website or social media, cross check to see if it’s been published elsewhere!
2. Who or what is the source of the media report?
Is the report based upon a single person’s (or company’s) claim to have developed an HIV cure? Has the claim been presented at a conference or in a medical journal? A report based on someone’s personal claim (or a company’s press release) is not the same as a report from a peer-reviewed scientific study.
3. Who does the media report quote?
If a media report quotes only a person directly linked to the study or announcement, or from someone without expertise in HIV cure research be cautious. Good quality media reports will quote from an expert not directly involved in the research.
4. What is the evidence?
Is the report based on a theory? An actual study? Was the study in an early (lab) or late (clinical) phase? Findings from a small lab study (sometimes not even with people) is very different from a large-scale clinical trial with real people. Moving a study from the lab to the clinic can take decades of work.
Beware of…
Claims of a ‘set timeframe’ (within five years or ten years): many studies take one step forward then two steps back, that is often the nature of research.
Claims of certainty: if something has not been tried before, first it needs to be tested. That takes time.
Claims of an HIV cure: to date, there is only one proven instance of HIV cure and a few dozen reports of remission – there is a big difference.
Claims of ‘balanced reporting’: presenting different opinions in a media report as a ‘balanced’ assessment. For each opinion ask yourself what is the evidence for what each party is claiming?
Claims that are too good to be true: they probably are.
Il paper di quasi 1000 pagine contiene nel dettaglio la cura per HIV e AIDS, e chiede il via libera dalla FDA. Si attende un annuncio storico dopo 40 anni.
Recitava il sommario per ingolosire i lettori, limitandosi a copiare quanto già era dilagato in inglese a partire da un articolo su BioBuzz, che a sua volta faceva da megafono al comunicato stampa di una non-troppo-famosa biotech del Maryland chiamata American Gene Technologies.
Ma sapete che c'è? Se non si può proprio dire che sia una bufala, è però una amplificazione quanto meno prematura, perché questa società ha soltanto presentato un normale faldone di documentazione (1000 pagine, embè? - a volte sono anche di più) per richiedere alla Food and Drug Administration lo status di Investigational New Drug per la loro terapia genica e così ottenere il permesso di fare la prima sperimentazione clinica.
L'approccio proposto da American Gene Technologies si chiama AGT103-T ed è certamente interessante, perché - proprio come quello di Sangamo - prevede di introdurre delle modificazioni genetiche che rendano i CD4 resistenti all'HIV, ma - a differenza di quello di Sangamo - si propone di modificare solo i CD4 HIV-specifici, che sono quelli che davvero servono per contrastare il virus. La loro idea è che, rendendo questi CD4 resistenti, si dia loro la capacità di distruggere gli altri CD4 infetti e così diminuire e magari anche eliminare il reservoir, permettendo lunghi periodi di sospensione della cART.
Insieme alla Università del Maryland, stanno già facendo uno studio preparatorio, che consiste nel prelevare campioni di sangue da persone con infezione da HIV ben controllata dalla cART per poter determinare i livelli dei loro CD4 che si sono specializzati a reagire al virus e usare poi questi CD4 per validare l'AGT103-T.
Se la FDA concederà lo status di IND a questa terapia genica sperimentale, potranno partire con un trial di fase I, per testare in vivo sicurezza e tollerabilità dell'AGT103-T.
Se i molti anni di sperimentazioni cliniche cui questa terapia dovrà sottoporsi dimostreranno che, oltre che sicura e ben tollerata, è anche efficace; e se alla fine di tutto questo lunghissimo processo si accerterà che questa terapia può essere estesa a tante persone con infezione da HIV, solo allora si sarà autorizzati a parlare di "cura per HIV e AIDS" - perché poi, cura dell'AIDS? Non c'è già la cART a prevenire e curare l'AIDS?
La primavera scorsa, David Pauza e colleghi della American Gene Technologies hanno pubblicato in open access su Molecular Therapies i dettagli del processo di produzione e dei risultati preclinici dell'AGT103-T:
Ieri hanno comunicato di aver ricevuto dall'FDA il permesso di fare una sperimentazione clinica di fase I per studiare la sicurezza del loro vettore lentivirale e cominciare a indagare alcuni marker surrogati di efficacia.
Il trial - che non si dice su quante persone sarà, ma certamente poche - si terrà in diversi siti, sarà una collaborazione del Washington Health Institute, della University of Maryland, dell'Institute of Human Virology e della Georgetown University ed è previsto che inizi a settembre.
Secondo il comunicato stampa, si potrebbero avere i primi risultati entro la fine dell'anno.
Inizia così il viaggio nella realtà dell'AGT103-T.
tra una cosa e l'altra direi che aspettiamo il 2022 per la fine di questa fase I, che ne dici?
Se davvero pensano di avere i primi dati sulla sicurezza due-tre mesi dopo l'inizio del trial, vuol dire che i numeri dei partecipanti sono minuscoli (come d'altronde ci si aspetta in una fase I di terapia genica). Ma difficile che ci voglia meno di un anno per avere anche i dati sui marker di efficacia.
Direi di aspettare che iscrivano la sperimentazione in Clinical Trials e poi decidiamo se è il caso di aprire un thread in Verso una Cura.
Certo è però che non vedo tutta questa urgenza.
Speriamo che nel frattempo Pauza e colleghi si esercitino in una comunicazione più sobria e composta ...
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