Dopo che il virus invade una cellula immunitaria attivata, ha un estremo bisogno dello zucchero e delle sostanze nutritive dalla cellula per potersi replicare e alimentare la sua crescita in tutto il corpo.
Gli scienziati hanno scoperto “l’interruttore” che attiva l’abbondante fornitura di zucchero e nutrienti alle cellule immunitarie. Poi hanno bloccato quell’interruttore con un composto sperimentale, interrompendo l’alimentazione del virus, conducendo in tal modo l’HIV alla morte per fame: in vitro, questo ha resto il virus incapace di replicarsi in cellule umane.
La scoperta potrebbe avere applicazioni anche nel trattamento del cancro, che ha un bisogno altrettanto enorme di zucchero e altri nutrienti nella cellula per crescere e diffondersi.
Lo studio è stato pubblicato il 28 maggio da PLoS Pathogens.
«Questo composto può essere il precursore di qualcosa che potrebbe essere utilizzato in futuro come parte di un cocktail per il trattamento dell’HIV, migliorando l’efficacia dei farmaci che abbiamo oggi», ha detto il corresponding author dello studio, Harry Taylor, professore assistente di ricerca in medicina presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine.
«È essenziale trovare nuovi modi per bloccare la crescita di HIV, perché il virus è in costante mutamento», ha detto Taylor, anche scienziato presso il Northwestern Medicine’s HIV Translational Research Center. «Un farmaco contro l’HIV che funziona oggi può essere meno efficace pochi anni dopo, perché l’HIV può mutare se stesso per eludere i farmaci.»
L’HIV ha bisogno di crescere in un tipo di cellule immunitarie (cellule CD4 + T) che è attivo, ossia che sta già rispondendo agli agenti patogeni nel sangue. L’attivazione aumenta la fornitura di zucchero e altri nutrienti essenziali necessari sia per la crescita delle cellule T sia del virus.
Fino ad ora, non si sapeva cosa indicasse alle cellule T appena attivate il bisogno di fare scorta di zucchero e altre sostanze nutritive. Questi nutrienti diventano gli elementi costitutivi del materiale genetico necessario alla cellula e al virus per crescere.
Gli scienziati della Northwestern e della Vanderbilt hanno capito che il primo passo di questa raccolta di zuccheri e nutrienti da parte delle cellule T coinvolge l’accensione di un componente cellulare chiamato fosfolipasi D1 (PLD1). Poi hanno usato un composto sperimentale per bloccare PLD1 e arrestare la fornitura di nutrienti.
Questa è probabilmente la prima volta in cui gli scienziati prendono di mira la capacità del virus di “rubare cibo dalla dispensa della cellula”, con l’obiettivo di fermare la crescita dell’HIV. Un approccio simile fu già tentato negli anni ‘90, ma i farmaci utilizzati a volte uccidevano le cellule sane, con gravi effetti collaterali nei pazienti affetti da HIV.
Il nuovo approccio del team della Northwestern è un modo più dolce, non tossico per bloccare l’accesso dell’HIV alle cellule “dispensa”, una nuova strategia che potrebbe ridurre il danno d’organo
L’approccio ha vantaggi aggiuntivi oltre l’obiettivo iniziale di prevenire la riproduzione dell’HIV.
Nello studio, il composto anche rallentato la proliferazione delle cellule immunitarie attivate in modo anomalo. I farmaci per l’HIV attuali fermano la crescita dell’HIV, ma non influenzano l’anormale attivazione eccessiva e la crescita delle cellule del sistema immunitario innescati dall’HIV.
Si ritiene che l’eccesso di crescita delle cellule immunitarie contribuisca al persistere per tutta la vita del virus HIV ed essere una via di infiammazione in eccesso che provoca un danno d’organo prematuro nei pazienti con HIV anche quando il virus è soppresso dai farmaci attuali.
«Forse questo nuovo approccio, che rallenta la crescita delle cellule del sistema immunitario, potrebbe ridurre l’infiammazione pericolosa e contrastare la persistenza per tutta la vita del virus HIV», ha detto Taylor.
Quando l’HIV entra nel flusso sanguigno, cerca le cellule T CD4 + attive, i “comandanti in capo” del sistema immunitario. Queste cellule attive stanno già rispondendo ad altri agenti patogeni o allergeni nel sangue e sono ad alto consumo di glucosio e aminoacidi dal sangue, di cui hanno bisogno di sfornare i mattoni del DNA. Le fabbriche delle cellule sono a pieno regime, producendo questi blocchi necessari per fabbricare l’esercito di soldati che combatterà quel freddo che ha appena iniziato a darvi un mal di gola o brividi.
Quando l’HIV trova una delle cellule CD4 + T attiva, dirotta le corte il glucosio delle cellule per costruire milioni di copie di se stesso e di invadere altre cellule.
«È un mostro che invade la cella e dice “cibami!”» ha detto Taylor. «E usurpa l’intera linea di produzione.»
L’idea di testare questo composto per l’HIV si è evoluta dal rapporto di Taylor con i chimici presso la Vanderbilt University, dove era in facoltà prima di entrare Northwestern nel 2012.
Taylor sapeva che i suoi colleghi della Vanderbilt avevano identificato un composto nel loro screening di massa per potenziali farmaci che bloccano la crescita delle cellule del cancro al seno. Il composto fermava la diffusione delle cellule del cancro al seno bloccando PLD1. Taylor e colleghi della Vanderbilt si sono chiesti se bloccare questo stesso enzima nelle cellule CD4 + T avrebbe tagliato l’uso dei nutrienti della cellula da parte dell’HIV, rallentando la sua invasione.
Questo è esattamente ciò che lo studio dimostra. In vitro, il composto ha interrotto l’accesso a glucosio e altri nutrienti, impedendo così all’HIV di avere blocchi sufficienti di DNA per produrre il materiale genetico necessario per riprodursi.
Ora, Taylor vuole identificare ancora più composti per lo sviluppo futuro di farmaci che limiteranno i rifornimenti delle cellule T, spingendo l’HIV a “morire di fame” - senza danneggiare le cellule.
«Questa scoperta apre nuove strade per ulteriori ricerche per risolvere i problemi persistenti di oggi nel trattamento dell’infezione da HIV: evitare la resistenza del virus ai farmaci, riducendo l’infiammazione che porta all’invecchiamento precoce, e forse un giorno anche essere in grado di curare l’infezione da HIV», ha detto il dottor Richard D’Aquila, direttore dell’HIV Translational Research Center della Northwestern nonché professore di medicina presso il Howard Taylor Ricketts a Feinberg e medico al Northwestern Memorial Hospital.