Dolutegravir meglio di Raltegravir nei pazienti experienced
L’inibitore dell’ integrasi once daily dolutegravir appare più efficace di raltegravir due volte al giorno nei pazienti sieropositivi già trattati con antiretrovirali, con un minor numero di abbandoni dovuti al fallimento virologico e una minore comparsa di resistenza ai farmaci. È quanto emerge dallo studio SAILING, un trial di fase III appena presentato all’International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention in Kuala Lumpur, e pubblicato in contemporanea online su The Lancet.
Il trial ha confrontato dolutegravir, che è un inibitore dell’integrasi di nuova generazione sviluppato da ViiV Healthcare, verso raltegravir (Isentress), l'unico inibitore dell’integrasi attualmente approvato, in un gruppo di pazienti già trattati e altamente resistenti ai farmaci.
Lo studio, coordinato da Pedro Cahn, della Fundacion Huesped di Buenos Aires, ha coinvolto 724 individui già sottoposti alla terapia antiretrovirale, ma andati incontro e fallimento virologico e con evidenze di replicazione virale in corso. Inoltre, i partecipanti erano resistenti a due o più classi di farmaci antiretrovirali, la metà erano resistenti ad almeno tre classi , ma nessuno era stato trattato in precedenza con inibitori dell’integrasi.
Circa il 70% dei partecipanti allo studio erano uomini, la metà erano bianchi, il 40% era di origine africana e l'età media era di circa 43 anni, il 16% aveva una confezione da virus dell’epatite B o C. All’inizio dello studio, la conta mediana dei CD4+ era di circa 200 cellule/mm3 e il 30% dei pazienti aveva una carica virale superiore a 50.000 copie/ml.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con dolutegravir 50 mg/die o raltegravir 400 mg due volte al giorno per 48 settimane, entrambi in associazione con un regime di background a scelta dell’investigatore, almeno uno dei quali era ancora pienamente attivo.
L’endpoint primario dello studio era la non inferiorità di dolutegravir rispetto al farmaco di confronto nella percentuale di soppressione virale (cioè nella percentuale di pazienti con meno di 50 copie/ml di HIV RNA) a 48 settimane.
Sei persone nel gruppo dolutegravir e quattro nel gruppo raltegravir non hanno mai iniziato il trattamento con i farmaci in studio o sono stati altrimenti esclusi nei vari centri partecipanti, cosicché la popolazione intent-to-treat modificata è risultata costituita rispettivamente da 354 e 361 partecipanti nei due bracci, mentre le percentuali di completamento dello studio sono state rispettivamente dell’84% e 78%.
Nel complesso, dolutegravir si è rivelato significativamente superiore a raltegravir. Nella popolazione intent-to-treat modifcata, infatti, la percentuale di soppressione virale è stata del 71% nel gruppo trattato con dolutegravir e 64% in quello trattato con raltegravir (P = 0,03).
Inoltre, i pazienti andati incontro a fallimento virologico (un rimbalzo della viremia o una mancata risposta alla terapia) nel gruppo dolutegravir sono risultati la metà di quelli del gruppo raltegravir - 6% contro 12%, rispettivamente – e hanno mostrato una probabilità significativamente inferiore di avere nuove mutazioni di resistenza agli inibitori dell'integrasi: 1% contro 5%.
L’aumento della conta delle cellule CD4+, invece, è risultato simile nei due bracci: 162 e 153 cellule/mm3, rispettivamente.
Per quanto riguarda le analisi sui sottogruppi, dolutegravir e raltegravir si sono dimostrati altrettanto efficaci nei pazienti che avevano una carica virale basale più bassa (inferiore a 50.000 copie/ml), con percentuali di risposta a 48 settimane rispettivamente del 75% e 71%, ma dolutegravir è risultato migliore in quelli con un’alta carica virale, con percentuali di risposta rispettivamente del 62% contro 47%.
I due inibitori dell’integrasi sono risultati entrambi sicuri e ben tollerati. Circa un partecipante su cinque ha manifestato effetti collaterali (il 20% e 23%, rispettivamente), di cui i più frequenti sono risultati i sintomi gastrointestinali. Due pazienti del gruppo dolutegravir (meno dell’1%) e quattro del gruppo raltegravir (l’1%) hanno avuto eventi avversi gravi correlati al farmaco, e le percentuali di abbandono dello studio a causa di eventi avversi in entrambi i bracci (3 e 4%, rispettivamente).
Le anomalie dei test di laboratorio di grado 3 e 4 sono state in genere poco frequenti. I partecipanti trattati con dolutegravir hanno avuto un maggiore incremento medio della creatinina sierica (11,1 mcmol/l contro 5,1 mcmol/l) che, ha spiegato Cahn, non era dovuto a insufficienza renale, ma piuttosto a un effetto del farmaco su un trasportatore renale. Alcuni pazienti che prendevano anche atazanavir hanno mostrato aumenti della bilirubina.
"Dolutegravir once daily ha un’efficacia virologica maggiore rispetto a raltegravir preso due volte al giorno in una popolazione di pazienti già trattati, ma naïve agli inibitori dell’integrasi " concludono i ricercatori. "La superiorità statistica di dolutegravir dipende principalmente dal minor numero di abbandoni dovuti a mancanza di efficacia, al minore numero di fallimenti virologici e alla minore comparsa di resistenza al trattamento".
Questi risultati suggeriscono che dolutegravir rappresenta "un nuovo potenziale farmaco della classe degli inibitori dell'integrasi da aggiungere al nostro armamentario terapeutico" ha detto Cahn ai giornalisti in conferenza stampa
Il produttore di dolutegravir (GSK) ha già depositato la domanda di approvazione del farmaco negli Stati Uniti e nell’Unione europea e potrebbe avere l’ok delle autorità regolatorie nella seconda metà del 2013.
Cahn P et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13)61221-0.
Articolo divulgativo in italiano:
http://www.pharmastar.it/index.html?cat=5&id=11789
In inglese:
http://www.aidsmap.com/page/2693668/
Studio originale:
http://www.thelancet.com/journals/lance ... 0/fulltext