Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integrasi

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cesar78
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da cesar78 » martedì 18 dicembre 2012, 23:53

ViiV Healthcare ha presentato ieri ufficialmente la domanda di autorizzazione alla vendita per il dolutegravir in Europa, USA e Canada, alle relative agenzie del farmaco. Ormai è fatta, dolutegravir sarà commercializzato. :)

http://www.viivhealthcare.com/media-roo ... sc_lang=en



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » domenica 17 febbraio 2013, 8:28

cesar78 ha scritto:ViiV Healthcare ha presentato ieri ufficialmente la domanda di autorizzazione alla vendita per il dolutegravir in Europa, USA e Canada, alle relative agenzie del farmaco. Ormai è fatta, dolutegravir sarà commercializzato. :)
Abbastanza rapidamente, a quanto pare: entro l'estate.

Hiv, priority review dell'Fda per dolutegravir

16 febbraio 2013

ViiV Healthcare, la joint venture tra GlaxoSmithKline, Pfizer e la giapponese Shionogi, ha reso noto che la domanda di registrazione per il nuovo anti HIV dolutegravir ha ricevuto dall’Fda lo status di priority review. Tale designazione, concessa ai farmaci giudicati più innovativi, farà si che il dossier registrativo venga esaminato il soli 6 mesi anziché nei classici dieci. L’agenzia americana prenderà una decisione entro il prossimo 17 agosto.

La domanda di registrazione del farmaco è supportata dai dati di quattro trial clinici di fase III condotti su 2553 pazienti, naive già trattati [DdD: se sono "naive", come fanno ad essere "già trattati"?! :roll: ].

S/GSK1349572 (dolutegravir) è un inibitore delle integrasi (INI) attualmente in sviluppo per il trattamento dell’HIV. Se approvato sarà il secondo farmaco di questa classe, dopo il raltegravir di MSD, un farmaco che fu inizialmente sviluppato in Italia. Alla stessa classe appartiene anche l’elvitegravir di Gilead, per ora disponibile solo nella combinazione quattro in uno denominata Striblid.

Gli inibitori dell’integrasi bloccano la replicazione del virus HIV impedendo l’integrazione del DNA virale all’interno delle cellule umane (cellule T). Questa fase è essenziale nel ciclo replicativo del virus HIV ed è inoltre indispensabile alla cronicizzazione dell’infezione. In questa fase dello sviluppo di questa terapia sperimentale per l’HIV, il quadro completo di efficacia e sicurezza di dolutegravir non è ancora stato determinato in modo conclusivo.

Fra gli inibitori dell’integrasi ancora in sperimentazione, dolutegravir è uno di quelli che sta dando maggiori speranze, soprattutto perché riesce ad essere attivo anche contro varianti virali divenute resistenti all’unico altro inibitore dell’integrasi oggi in commercio, il raltegravir. L’altra ragione che rende interessante questo farmaco sperimentale è che non richiede booster e si può assumere in co-formulazione, insieme al tenofovir oppure con abacavir e lamivudina.

Viiv è stata fondata nel 2009 quando GlaxoSmithKline e Pfizer hanno deciso di unire le forze per quanto concerne i farmaci antiretrovirali. Gsk detiene il 76,5%delle azioni, Pfizer ha il 13,5% e Shionogi il restante 10%. L’azienda giapponese ha portato in dote proprio il dolutegravir, farmaco sul quale i clinici (e gli investitori) ripongono grandi speranze



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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da uffa2 » martedì 12 marzo 2013, 9:57

Anti-Hiv dolutegravir abbatte virus Aids in 80% pazienti
Dati a 24 mesi di studio fase III


Risultati positivi per l'anti-Hiv dolutegravir, in pazienti positivi al virus dell'Aids che non rispondono più alla terapia e mai trattati in prima con un inibitore dell'integrasi.
I dati a 24 settimane dello studio di fase clinica III 'Saliing' - che ha confrontato su 715 pazienti con virus Hiv-1 dolutegravir e raltegravir, un'altra molecola appartenente alla stessa famiglia farmacologica, entrambi in associazione ad altri due prodotti - sono stati presentati da ViiV Healthcare alla 20esima Conferenza sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (Croi) che si e conclusa ad Atlanta.
A 24 settimane dall'inizio della terapia - riferisce una nota - il 79% dei partecipanti allo studio trattati con dolutegravir una volta al giorno ha mostrato una soppressione virologica, rispetto al 70% dei pazienti che hanno seguito un regime con raltegravir due volte al giorno.
Questa differenza di risposta e considerata statisticamente significativa.
Le differenze a favore del braccio contenente dolutegravir sono dovute a una maggiore risposta virologica: alla settimana numero 24, il 15% dei pazienti sottoposti a terapia con dolutegravir manifestavano una mancata risposta virologica, rispetto al 24% dei pazienti trattati con raltegravir.
Inoltre, solo due pazienti hanno mostrato resistenza a dolutegravir, contro 10 pazienti in cui si e manifestata resistenza a raltegravir.
Nel complesso, la tollerabilita di dolutegravir e risultata simile a quello di raltegravir.
"Le persone che vivono con l'Hiv e che hanno sviluppato una resistenza a piu di una classe di farmaci antiretrovirali - ha dichiarato John Pottage, Chief Scientific Officer ad Medical Officer di ViiV Healthcare - si trovano di fronte a opzioni di trattamento sempre piu limitate e le decisioni cliniche diventano sempre piu complesse. Accogliamo con piacere questi primi risultati che supportano l'efficacia e la tollerabilita di dolutegravir come potenziale utile opzione terapeutica nella gestione dell'infezione da Hiv in pazienti pretrattati. Questi dati incoraggianti vanno ad aggiungersi ai dati clinici che hanno supportato la recente sottomissione alle agenzie regolatorie di dolutegravir, e restiamo in attesa di conoscere i risultati dell'analisi primaria in corso di questo studio a 48 settimane", che saranno presentati in un prossimo congresso scientifico.

Pharmakronos


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skydrake
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Dolutegravir meglio di Raltegravir nei pazienti experienced

Messaggio da skydrake » venerdì 5 luglio 2013, 18:27

Dolutegravir meglio di Raltegravir nei pazienti experienced

L’inibitore dell’ integrasi once daily dolutegravir appare più efficace di raltegravir due volte al giorno nei pazienti sieropositivi già trattati con antiretrovirali, con un minor numero di abbandoni dovuti al fallimento virologico e una minore comparsa di resistenza ai farmaci. È quanto emerge dallo studio SAILING, un trial di fase III appena presentato all’International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention in Kuala Lumpur, e pubblicato in contemporanea online su The Lancet.

Il trial ha confrontato dolutegravir, che è un inibitore dell’integrasi di nuova generazione sviluppato da ViiV Healthcare, verso raltegravir (Isentress), l'unico inibitore dell’integrasi attualmente approvato, in un gruppo di pazienti già trattati e altamente resistenti ai farmaci.

Lo studio, coordinato da Pedro Cahn, della Fundacion Huesped di Buenos Aires, ha coinvolto 724 individui già sottoposti alla terapia antiretrovirale, ma andati incontro e fallimento virologico e con evidenze di replicazione virale in corso. Inoltre, i partecipanti erano resistenti a due o più classi di farmaci antiretrovirali, la metà erano resistenti ad almeno tre classi , ma nessuno era stato trattato in precedenza con inibitori dell’integrasi.

Circa il 70% dei partecipanti allo studio erano uomini, la metà erano bianchi, il 40% era di origine africana e l'età media era di circa 43 anni, il 16% aveva una confezione da virus dell’epatite B o C. All’inizio dello studio, la conta mediana dei CD4+ era di circa 200 cellule/mm3 e il 30% dei pazienti aveva una carica virale superiore a 50.000 copie/ml.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con dolutegravir 50 mg/die o raltegravir 400 mg due volte al giorno per 48 settimane, entrambi in associazione con un regime di background a scelta dell’investigatore, almeno uno dei quali era ancora pienamente attivo.

L’endpoint primario dello studio era la non inferiorità di dolutegravir rispetto al farmaco di confronto nella percentuale di soppressione virale (cioè nella percentuale di pazienti con meno di 50 copie/ml di HIV RNA) a 48 settimane.

Sei persone nel gruppo dolutegravir e quattro nel gruppo raltegravir non hanno mai iniziato il trattamento con i farmaci in studio o sono stati altrimenti esclusi nei vari centri partecipanti, cosicché la popolazione intent-to-treat modificata è risultata costituita rispettivamente da 354 e 361 partecipanti nei due bracci, mentre le percentuali di completamento dello studio sono state rispettivamente dell’84% e 78%.

Nel complesso, dolutegravir si è rivelato significativamente superiore a raltegravir. Nella popolazione intent-to-treat modifcata, infatti, la percentuale di soppressione virale è stata del 71% nel gruppo trattato con dolutegravir e 64% in quello trattato con raltegravir (P = 0,03).

Inoltre, i pazienti andati incontro a fallimento virologico (un rimbalzo della viremia o una mancata risposta alla terapia) nel gruppo dolutegravir sono risultati la metà di quelli del gruppo raltegravir - 6% contro 12%, rispettivamente – e hanno mostrato una probabilità significativamente inferiore di avere nuove mutazioni di resistenza agli inibitori dell'integrasi: 1% contro 5%.

L’aumento della conta delle cellule CD4+, invece, è risultato simile nei due bracci: 162 e 153 cellule/mm3, rispettivamente.

Per quanto riguarda le analisi sui sottogruppi, dolutegravir e raltegravir si sono dimostrati altrettanto efficaci nei pazienti che avevano una carica virale basale più bassa (inferiore a 50.000 copie/ml), con percentuali di risposta a 48 settimane rispettivamente del 75% e 71%, ma dolutegravir è risultato migliore in quelli con un’alta carica virale, con percentuali di risposta rispettivamente del 62% contro 47%.

I due inibitori dell’integrasi sono risultati entrambi sicuri e ben tollerati. Circa un partecipante su cinque ha manifestato effetti collaterali (il 20% e 23%, rispettivamente), di cui i più frequenti sono risultati i sintomi gastrointestinali. Due pazienti del gruppo dolutegravir (meno dell’1%) e quattro del gruppo raltegravir (l’1%) hanno avuto eventi avversi gravi correlati al farmaco, e le percentuali di abbandono dello studio a causa di eventi avversi in entrambi i bracci (3 e 4%, rispettivamente).

Le anomalie dei test di laboratorio di grado 3 e 4 sono state in genere poco frequenti. I partecipanti trattati con dolutegravir hanno avuto un maggiore incremento medio della creatinina sierica (11,1 mcmol/l contro 5,1 mcmol/l) che, ha spiegato Cahn, non era dovuto a insufficienza renale, ma piuttosto a un effetto del farmaco su un trasportatore renale. Alcuni pazienti che prendevano anche atazanavir hanno mostrato aumenti della bilirubina.

"Dolutegravir once daily ha un’efficacia virologica maggiore rispetto a raltegravir preso due volte al giorno in una popolazione di pazienti già trattati, ma naïve agli inibitori dell’integrasi " concludono i ricercatori. "La superiorità statistica di dolutegravir dipende principalmente dal minor numero di abbandoni dovuti a mancanza di efficacia, al minore numero di fallimenti virologici e alla minore comparsa di resistenza al trattamento".

Questi risultati suggeriscono che dolutegravir rappresenta "un nuovo potenziale farmaco della classe degli inibitori dell'integrasi da aggiungere al nostro armamentario terapeutico" ha detto Cahn ai giornalisti in conferenza stampa

Il produttore di dolutegravir (GSK) ha già depositato la domanda di approvazione del farmaco negli Stati Uniti e nell’Unione europea e potrebbe avere l’ok delle autorità regolatorie nella seconda metà del 2013.

Cahn P et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13)61221-0.

Articolo divulgativo in italiano:
http://www.pharmastar.it/index.html?cat=5&id=11789

In inglese:
http://www.aidsmap.com/page/2693668/

Studio originale:
http://www.thelancet.com/journals/lance ... 0/fulltext



Dora
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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » martedì 13 agosto 2013, 5:57

Dora ha scritto:ViiV Healthcare, la joint venture tra GlaxoSmithKline, Pfizer e la giapponese Shionogi, ha reso noto che la domanda di registrazione per il nuovo anti HIV dolutegravir ha ricevuto dall’Fda lo status di priority review. Tale designazione, concessa ai farmaci giudicati più innovativi, farà si che il dossier registrativo venga esaminato il soli 6 mesi anziché nei classici dieci. L’agenzia americana prenderà una decisione entro il prossimo 17 agosto.
Come anticipato a febbraio, ieri la FDA ha approvato il dolutegravir, che prende il nome commerciale di Tivicay®.


Comunicato stampa: FDA approves new drug to treat HIV infection.


1.175 $ al mese, ovvero 14.105 all'anno (Complera: 1.704 $/mese -ma è una combinazione di tre farmaci). [Fonte: ViiV's newly minted HIV fighter Tivicay to cost $14K per year]



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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » venerdì 16 agosto 2013, 11:06

Dora ha scritto:1.175 $ al mese, ovvero 14.105 all'anno (Complera: 1.704 $/mese - ma è una combinazione di tre farmaci). [Fonte: ViiV's newly minted HIV fighter Tivicay to cost $14K per year]
Ecco, con il prezzo INCREDIBILE fissato da ViiV per il Tivicay (che pone chiaramente il nuovo farmaco nella fascia di quelli di seconda, piuttosto che di prima linea), non ci sarà da stupirsi troppo se in Europa si tirerà per le lunghe ad approvarlo e poi nessun medico riuscirà a prescriverlo.
Presumibilmente, chi ha resistenza agli inibitori dell'integrasi dovrà raddoppiare la dose (50 mg due volte al giorno), così arrivando a 28.000 dollari e rotti all'anno. Per un solo farmaco.
:evil:

ViiV goes for gold: US premium pricing threatens dolutegravir use in Europe

15 August 2013.
Simon Collins, HIV i-Base


On 12 August 2013, the FDA approved dolutegravir in the US. i-Base reported the news with an article linked to previous clinical trial results that noted not only the potential advantages but also some of the cautions. [1]

One of the concerns was how the price, which didn’t accompany the original company press statement, would be critical for whether dolutegravir finds a significant market.

While pricing is complex, the first indications of where ViiV have set their new drug are not encouraging. Unfortunately, dolutegravir has been priced as a second- rather than first-line option, with a US Wholesale Acquisition Cost (WAC) price of $1175 per month for 30 tablets ($39 per day, $14,105 per year). [2] When used by someone with integrase resistance the dose increases to 50 mg twice a day, presumably doubling the cost.

The once-daily dose is higher than currently approved integrase inhibitors raltegravir and boosted elvitegravir (at $12,976 and $13,428 annual WAC, respectively, see Table 1). In the US market this will make a dolutegravir-based combination approximately 25% higher than the most widely prescribed first-line Fixed Dose combination (FDC) Atripla (efavirenz/tenofovir/FTC), but comparable to protease inhibitors. [3]

The WAC is useful for comparison to other HIV drugs. It reflects the price wholesalers are asked to pay for a drug, but discounts are usually negotiated, and it is set by the manufacturer with no input from the FDA. It is the catalogue price before rebates and discounts are given for volume purchasing (and before retail markups and discounts are calculated). This is different to the average wholesale price (AWP) referred to in the US DHHS guidelines. [4] AWPs are largely benchmarks used by public and private payers and are calculated by third-party institutions. The AWP can be 20-30% higher than the WAC.

The price is in contrast to the public statements of GSK CEO Andrew Witty who had stressed that pharmaceutical companies are benefitting from modern technology to reduce the costs of drug development and that these savings should be passed with lower prices. He has also stated that bringing a drug to market costs closer to $300 million rather than the more frequently asserted $1 billion and that this is as “one of the great myths of the industry”. [5] GSK are the major shareholder of ViiV Healthcare (85% vs 15% with Pfizer).

It is difficult to see how this is good news for anyone. The only way dolutegravir is likely to become widely used in the UK – and many other European countries with national healthcare systems – is if the discounted price matches current first-line therapy such as Atripla. Setting a price in the US that is higher than both currently approved integrase inhibitors (raltegravir and elvitegravir) is the best way of ensuring that they do not reach patients who need them. Shareholders, in whose name the rational for high pricing is often deferred to, should be furious. By focusing on a high drug price, they are following the approach taken by Gilead when the FDC Stribild was approved last year. [6] ViiV look set to slash their potential market even before the medicines reaches the pharmacy.

The potential to use dolutegravir in resource-limited settings, where it is likely to offer advantages over standard-of-care for first-line and second-line treatment, is even more connected to its price. The dramatically reduced cost of ARVs in resource-limited settings is already considerably lower. For example, annual costs are US $130 for an FDC with tenofovir/3TC/efavirenz and US $306 for a combination of atazanavir/ritonavir plus separate tenofovir/FTC. [7]

The target price for dolutegravir to become a first-line option in resource-limited settings is approximately US $ 60-70 per year. This is the challenge that ViiV, working with other major organisations that are driving global access to HIV treatment, needs to meet. This low milligram dose, together with sufficiently large orders, could enable a generic formulation for $30 making a commercially generic achievable at twice this price. [8]

This may be a longer term goal, but it is an important one.

Immagine

* WAC for Stribild minus WAC of tenofovir/FTC, for price comparison only as not currently available as separate formulation.

COMMENT

By not pricing dolutegravir as a first-line option, ViiV have missed the opportunity to radically change the way HIV drugs are prescribed.

Unless subsequent negotiations and discounts directly address this positioning, dolutegravir is unlikely to be widely used in the UK.

Drug development is futile if better drugs do not reach their potential to improve the lives of people who they were designed to benefit. Premium pricing is no longer a model for drug pricing.

As a guide for comparison, dolutegravir costs more than ten times the cost of gold; at $0.78 compared to $0.043 per milligram. It is hardly compensation to realise that by weight, dolutegravir pricing might be considered modest compared to Gilead’s rilpivirine, which at more than $47 for a 25 mg daily dose is just short of $2 per mg. These are uncomfortable comparisons given the demand for life-saving medicines. [9]


Thanks to Polly Clayden and Tim Horn for feedback and comments on this article.

References




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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da uffa2 » venerdì 16 agosto 2013, 14:38

In un mercato in cui la maggior parte dei pazienti non ha bisogno di un nuovo farmaco, la scelta di ViiV è solo autolesionista, affari loro: ci penseranno i ministeri della salute europei a stabilire che questa roba più costosa dell'oro su può prescrivere solo quando tutte le altre opzioni terapeutiche sono fallite k comunque non praticabili, così arriveranno all'off patent facendo una frazione di quello che avrebbero potuto.. . "chi troppo vuole nulla stringe".


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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » venerdì 16 agosto 2013, 17:52

uffa2 ha scritto:In un mercato in cui la maggior parte dei pazienti non ha bisogno di un nuovo farmaco, la scelta di ViiV è solo autolesionista, affari loro: ci penseranno i ministeri della salute europei a stabilire che questa roba più costosa dell'oro su può prescrivere solo quando tutte le altre opzioni terapeutiche sono fallite k comunque non praticabili, così arriveranno all'off patent facendo una frazione di quello che avrebbero potuto.. . "chi troppo vuole nulla stringe".
Vediamola dal punto di vista dei pazienti e non dei mancati guadagni dell'accoppiata GSK + Pfizer: come sintetizzava 4 giorni fa Paul Sax, Tivicay è
  • • Non inferiore al raltegravir nel trattamento dei pazienti naive.
    • Superiore (insieme a ABC/3TC) a TDF/FTC/EFV.
    • Superiore al raltegravir nei pazienti experienced ma integrasi-naive.
    • L’unico inibitore dell’integrasi attivo contro virus che presentano resistenze a raltegravir ed elvitegravir.
    • Da prendersi una volta al giorno, senza bisogno di boosting.
    • Da prendersi senza preoccuparsi se si è mangiato oppure no.
    • Con un profilo favorevole sia per quanto riguarda gli effetti collaterali, sia per quanto riguarda le interazioni con altri farmaci.
    • Con un rischio bassissimo di resistenze e fallimento virologico.
    • Capace di pulirti le scarpe, ripiegarti il bucato e portarti fuori la spazzatura.
Se a queste innegabili meraviglie aggiungiamo il fatto che la pipeline - che dal 2006 a oggi ci ha dato darunavir => maraviroc => raltegravir => etravirina => rilpivirina => elvitegravir e con il dolutegravir mette praticamente tutte le persone che prendono la ART in condizione di arrivare alla soppressione della viremia - al momento non pare avere in serbo per il futuro prossimo grandi soprese (a parte il TAF, forse) ... beh, io direi che questo prezzo indecente è qualcosa di peggio che "un'occasione persa da ViiV di rivoluzionare il modo in cui vengono prescritti i farmaci contro l'HIV" (ah, l'understatement britannico di Simon Collins!).



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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da uffa2 » sabato 17 agosto 2013, 8:03

Sono notoriamente un po' miope, anche dal punto di vista dei "cambiamenti epocali", che spesso non comprendo appieno al loro inizio, ma continuo a considerare questo "solo un altro farmaco", con un sacco di virtù (forse) ma che non cambierà la storia per la stragrande maggioranza dei pazienti. Quindi, pur augurandomi che sia presto disponibile per tutti quelli che ne hanno davvero bisogno, per il resto penso che l'avidità sarà punita dagli eventi...


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Re: Dolutegravir, nuovo inibitore sperimentale dell'integras

Messaggio da Dora » sabato 17 agosto 2013, 8:52

uffa2 ha scritto:Sono notoriamente un po' miope, anche dal punto di vista dei "cambiamenti epocali", che spesso non comprendo appieno al loro inizio, ma continuo a considerare questo "solo un altro farmaco", con un sacco di virtù (forse) ma che non cambierà la storia per la stragrande maggioranza dei pazienti. Quindi, pur augurandomi che sia presto disponibile per tutti quelli che ne hanno davvero bisogno, per il resto penso che l'avidità sarà punita dagli eventi...
Sii sincero, Uffa! Hai letto su AIDS delle appena confermate proprietà anti-cancro del Sustiva (*) e non saresti disposto a mollare Atripla per tutto l'oro il Tivicay del mondo. Immagine


(*) Cytotoxic effect of efavirenz is selective against cancer cells and associated with the cannabinoid system.



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