MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

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Triumeq85
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MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Triumeq85 » martedì 25 ottobre 2016, 0:45

Qui riporto l'articolo in lingua originale di un nuovo farmaco NRTI candidato ad essere somministrato in dosi a lunga azione.
Long-Acting Oral and Parenteral Dosing of MK-8591 for HIV Treatment or Prophylaxis
Author(s):

Jay Grobler1; Evan Friedman2; Stephanie E. Barrett1; Sandra L. Wood1; Wendy Ankrom1; Kerry L. Fillgrove1; Ming-Tain Lai1; Marian Gindy1; Marian Iwamoto3; Daria J. Hazuda1; for the MK-8591 Early Development Team
1Merck & Co, West Point, PA, USA;2Merck & Co, Rahway, NJ, USA;3Merck & Co, Kenilworth, NJ, USA
Abstract Body:

The potential to enhance adherence with less frequent dosing would represent a major advance for the treatment and prevention of HIV. MK-8591 is a nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI) with sub-nM potency that is in early stage clinical development. The phosphorylated anabolites of MK-8591, including the active triphosphate (MK-8591-TP), exhibit protracted intracellular persistence in human PBMCs and macrophages, protecting cells from infection in the absence of continued exposure in vitro. The potency, pharmacokinetic, and physical properties of MK-8591 are ideal for extended duration dosing.

MK-8591 efficacy was evaluated in a SIVmac251-infected rhesus macaques dosed once weekly (QW) with 1.3 to 18.2 mg/kg. Doses were chosen on the basis of rhesus PK and intracellular NTP levels designed to match levels associated with antiviral efficacy in PBMCs. Plasma viral loads and MK-8591 concentrations (measured pre-dose through day 42) were used to a develop a PK/PD model and select ph1 doses for evaluation as QW oral dose in healthy subjects and enable dose selection for the development of long-acting parenteral formulations.

Baseline SIV viral loads in monkeys ranged from 106 to 108 copies per ml. After administration of QW doses of 3.9 to 18.2 mg/kg MK-8591, monkeys with viral loads 8 exhibited near maximal 2-log drops in viral loads and maintained suppression of viremia for at least 7days. MK-8591-TP concentrations of ≥0.53 pmol/106 PBMCs were associated with QW efficacy.

In healthy volunteers, single doses of 10 mg and greater were able to achieve these levels of MK-8591-TP for at least 7 days, suggesting the potential for QW antiviral efficacy at a low dose.

Finally, long-acting parenteral formulations of MK-8591 exhibited continuous, extended-duration drug release in rodents with MK-8591 plasma levels comparable to those achieved in rhesus and humans and duration of release exceeding 6 months.

The antiviral efficacy in an SIV rhesus macaque model when dosed QW together with the human PK data, suggest the potential for MK-8591 QW oral dosing in the clinic and a low dose compatible with delivery via long-acting formulations. MK-8591 QW oral and long-acting parenteral formulations with potential for six months or longer duration would represent a potential paradigm shift as a single agent for prevention of HIV infection or as a component of an extended dosing regimen for HIV treatment.
Session Number:
O-8
Session Title:
Drugs: From Discovery to Challenges in Clinical Use
Presenting Author:
Jay Grobler
Presenter Institution:
Merck & Co
Poster:
Poster to be submitted.

Se non erro si tratta della doravirina.
http://www.croiconference.org/sessions/ ... rophylaxis



skydrake
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Re: Long-Acting Oral and Parenteral Dosing of MK-8591 for HI

Messaggio da skydrake » martedì 25 ottobre 2016, 6:38

Triumeq85 ha scritto:MK-8591 QW oral and long-acting parenteral formulations with potential for six months or longer duration...
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Dora
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MK-8591 – un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Dora » martedì 25 ottobre 2016, 7:07

Triumeq85 ha scritto:Qui riporto l'articolo in lingua originale di un nuovo farmaco NRTI candidato ad essere somministrato in dosi a lunga azione.
Long-Acting Oral and Parenteral Dosing of MK-8591 for HIV Treatment or Prophylaxis [...]

Se non erro si tratta della doravirina.
http://www.croiconference.org/sessions/ ... rophylaxis
Ehm ... no. La doravirina è un NNRTI ed è ormai così avanti nel processo di sperimentazione che Merck ha da tempo abbandonato l'ID con cui aveva inizialmente nominato la molecola (MK-1439).

Di questo nuovo NRTI, MK-8591, abbiamo parlato quando è stato presentato al CROI lo scorso marzo. Sì, proprio la presentazione di cui tu hai postato l'abstract.
A me sembrava prematuro aprire un thread specificamente dedicato a questo farmaco in Scoperte, perché da dopo il CROI di altre cose rilevanti non se ne sono sapute. Ma, dal momento che hai dato inizio tu a questo thread, riporto qui il post che preparai su quella presentazione, così da tenere tutto insieme.

Solo un suggerimento: prima di postare qualcosa su qualche ricerca, specialmente se non si tratta di notizie nuove nuove, una rapida ricerca nel motore interno del forum

e

oppure

attraverso Google

potrebbe far risparmiare tempo e fatica. :idea:

Dora ha scritto:MK-8591 – un nuovo NRTI long acting


Un altro farmaco nuovo presentato quest'anno al CROI è l'MK-8591, un NRTTI long acting di Merck, che è già arrivato alla sperimentazione clinica. Un trial NCT02217904 è infatti già attivo in Germania per studiare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antivirale dell’MK-8591 dato in monoterapia a persone con HIV naive.
Al CROI sono stati presentati i risultati della sperimentazione preclinica sulle scimmie e alcuni dati parziali del trial in corso.

Cominciamo dalla presentazione di Jay Grobler, Merck.

L'MK-8591 è, come detto, un inibitore nucleosidico della traslocazione della trascrittasi inversa (NRTTI) potente già a livelli sub-nano-molari che per potenza, farmacocinetica e proprietà fisiche, consente una formulazione long acting ed è studiato sia per il trattamento, sia per la prevenzione dell'infezione da HIV.

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In vitro ha dimostrato di persistere a lungo a livello intracellulare nelle PBMC e nei macrofagi, sia degli uomini, sia delle scimmie, e di proteggere le cellule dall'infezione in assenza di un'esposizione continua al virus.

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Grobler presenta uno studio fatto su macachi rhesus infetti da SIVmac251 trattati con una dose di MK-8591 una volta a settimana. Le dosi sono state scelte in modo da corrispondere ai dosaggi associati con un'efficace attività antivirale nelle PBMC.
Per un periodo di 42 giorni sono state misurate le viremie plasmatiche e le concentrazioni del farmaco in modo da arrivare a selezionare un dosaggio corretto da somministrare prima oralmente una volta a settimana a persone HIV-negative e poi sviluppare una formulazione iniettabile long acting.

Nelle scimmie, la viremia di partenza variava fra 1 milione e 100 milioni di copie/mL. Si sono viste delle diminuzioni delle viremie di 2 log e la soppressione della viremia si è mantenuta per almeno 7 giorni.


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Nei volontari sani, singoli dosaggi di 10 mg e oltre sono stati in grado di far permanere il farmaco a livelli terapeutici per almeno 7 giorni. Questo permette di ipotizzare che la dose settimanale efficace possa essere più bassa. Inoltre l'MK-8591 è stato ben tollerato.
Infine, quando la formulazione long acting è stata somministrata aì topi, si è visto che i livelli del farmaco nel plasma sono stati comparabili a quelli raggiunti nelle scimmie e negli uomini e il rilascio ha superato i 6 mesi.

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Una singola dose orale somministrata ai partecipanti con HIV e non in terapia ha causato una diminuzione della viremia di 1,6 log dopo 7-10 giorni dalla somministrazione. Inoltre, al decimo giorno non si sono viste mutazioni del virus resistenti al farmaco.

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I dati ancora provvisori sulla farmacocinetica e sugli effetti antivirali derivati dal trial di fase Ib in aperto su persone con HIV suggeriscono che le due formulazioni del farmaco, quella orale una volta a settimana e quella iniettabile a lento rilascio, potrebbero funzionare sia nella prevenzione dell'infezione, sia in un regime di trattamento che richieda somministrazioni ogni qualche mese.

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Qualche informazione in più su questo farmaco viene dal poster presentato da Merck e dedicato alla valutazione di una singola dose in monoterapia di MK-8591 somministrata nel trial di fase Ib a soggetti naive cui, dopo i 10 giorni di osservazione, è stata offerta una ART standard.

I dati presentati riguardano sicurezza, farmacocinetica e effetto sulla viremia di una singola somministrazione di 10 mg a 6 persone con le seguenti caratteristiche:

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10 mg di MK-8591 si sono associati a una rapida e robusta diminuzione della viremia (una riduzione media di 1,67 log).
La viremia media ha continuato a declinare durante i 10 giorni, con una riduzione media di 1,78 log.

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La dose di 10 mg è stata generalmente ben tollerata e sono stati riferiti un numero limitato di eventi avversi di leggera/moderata entità.

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FONTI:



Blast
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MK-8591 – un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Blast » martedì 25 ottobre 2016, 8:07

Cambiate il titolo in italiano?


CIAO GIOIE

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MK-8591 – un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da stealthy » martedì 25 ottobre 2016, 8:49

Blast ha scritto:Cambiate il titolo in italiano?
Fatto.



Blast
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Re: MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Blast » martedì 25 ottobre 2016, 11:04

Grazie amore


CIAO GIOIE

Rob_Rob
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Re: Long-Acting Oral and Parenteral Dosing of MK-8591 for HI

Messaggio da Rob_Rob » mercoledì 26 ottobre 2016, 14:18

skydrake ha scritto:
Triumeq85 ha scritto:MK-8591 QW oral and long-acting parenteral formulations with potential for six months or longer duration...
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Un altro iniettabile...... quanti sono ormai in sviluppo clinico? 3? In Un paio di anni vedremo il primo approvato? Io ho perso il conto



Blast
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Re: MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Blast » mercoledì 26 ottobre 2016, 17:39

Lo vedrai prima tu. Per noi avoja ad aspettà


CIAO GIOIE

Triumeq85
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Re: MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Triumeq85 » giovedì 27 ottobre 2016, 19:29

Bene, bene... grazie Dora per la grande puntualità.
In questo caso mi pare di capire che forse saranno disponibili due formulazioni (qualora il farmaco funzioni):
a. una orale da prendere una volta alla settimana;
b. una L.A. con frequenza teorica non ancora decisa, si sa però che il farmaco rimane presente nell'organismo per ben 6 mesi!
Quindi fra qualche anno sarà possibile avere una triplice terapia completa composta unicamente da farmaci L.A.: rivilpirina, cabotegravir e forse questo candidato.
Fantastico!
Come non si può sorridere pensando al futuro?



Gabriel81
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Re: MK-8591 –ISLATRAVIR: un nuovo NRTI a rilascio prolungato

Messaggio da Gabriel81 » giovedì 13 luglio 2017, 20:54

Dora che a te risulti la ricerca su questo farmaco è stata dismessa oppure sta andando avanti? Guardavo il sito della Merck e non l'hanno messo nella pipeline delle ricerche attive.

Grazie!


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

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