ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

[Datex]

dal mio punto di vista non è un problema di terapie nuove ed è ovvio che da un lato puramente clinico ogni nuovo farmaco non può essere che un qualcosa di positivo. il problema è un altro, ovvero lo stigma che ci portiamo dietro. finchè saremo portatori del virus non saremo mai accettati dalla società e continuiamo a subire la criminalizzazione e tanti altri disagi. solo una cura può interrompere questa cosa in quanto di fatto non hai + il virus o in quantità talmente basse da essere innocuo. finchè avremo farmaci da prendere non possiamo dire che siamo guariti. la percezione delle persone sarà la stessa. io la penso così.

[Keanu]

Io non la vedo così inutile.Questo nuovo farmaco potrebbe mostrare un'efficacia mai vista prima e/o ancor meno effetti collaterali di tutti gli antiretrovirali. Che ne sappiamo se la ricerca non è ancora conclusa? Bisogna vedere anche in che modo dovrà essere somministrato:se questo fosse il caso, vuoi mettere un farmaco preso anche una volta al mese,ogni sei mesi o una volta all'anno con uno assunto tutti i giorni? Certo,la patologia rimane,ma cambierebbe moltissimo anche a livello psicologico perché saresti un po' più libero dal pensiero di prendere la pillola una,due,tre volte al giorno.
Per quanto riguarda le mutazioni del virus, be' queste non vanno sempre a suo vantaggio: c'è il rischio di mutazioni letali e resistenti alle terapie è vero,ma anche la possibilità di mutazioni che riducano sempre di più la sua capacità infettiva fino a farlo morire ed è quello che stanno studiando i ricercatori del Massachusetts Institute of Technology. Purtroppo questa è la dura partita "a scacchi" con l'HIV.

[Blast]

Infatti un punto fondamentale è la riduzione delle dosi di somministrazione delle terapie, che non è poco! Non solo per la scocciatura del prendere ogni giorno una, due o tre pillole col rischio di saltarne qualcuna e di creare resistenze, ma pensiamo anche a chi va a vivere all'estero ed è costretto a portarsi dietro scatole di pillole col rischio che in alcuni paesi venga bloccato alla dogana, o il dover tornare continuamente in italia a prenderle perchè nel paese doveva a vivere il sistema sanitario non è gratuito!

[Dora]

L'abstract di Abivax presentato al CROI - Durable Control of Viral Rebound in Humanized Mice by ABX464 Targeting Rev Functions - non ci dice nulla che già non sapessimo all'inizio di febbraio, quando Abivax ha comunicato la conclusione positiva del trial di fase I sulla sicurezza del nuovo candidato farmaco in volontari sani. Ma giustifica le aspettative su un farmaco che ha un meccanismo d'azione completamente diverso rispetto agli altri.

Il lavoro su cui Jamal Tazi ha riferito il mese scorso al CROI è stato infatti dedicato all'osservazione di una prolungata riduzione della viremia nei topi umanizzati dopo un breve periodo di trattamento con ABX464.
In questo modello di topi SCID, l'infezione viene generalmente controllata grazie a una terapia che comprende la combinazione di tre antiretrovirali (3TC, Raltegravir, tenofovir). Invece, l'ABX464 è stato somministrato in monoterapia e mentre si è avuto un rebound virale dopo una sola sospensione della ART classica, nei topi trattati con ABX464 il rebound si è avuto solo a due mesi dalla sospensione.

Grazie a questo effetto duraturo del nuovo farmaco sulla viremia nei topi e grazie al fatto che si è osservato in vitro che neutralizza l'espressione del genoma provirale anche nelle cellule del reservoir, Tazi ritiene che l'ABX464 possa essere un buon candidato da sperimentarsi in qualche strategia di cura.

Aspettiamo dunque i risultati del trial di fase IIa di cui abbiamo parlato nel post che ha dato inizio a questo thread.

[alfaa]

Io mi chiedo una cosa su queste sostanze che abbattono la viremia per qualche tempo, ovvero: non prendendole ogni giorno,non c'è il rischio si vengano a creare resistenze? Cioè ok, l'abbattono per ,diciamo 2-3 mesi, ma non assumendole giornalmente appunto, non c'è il rischio che riassumendole qualche giorno dopo che la viremia sale,si diventa resistenti?

Un po'lo stesso rischio che c'è nel caso in cui si prende bene una terapia e a fine settimana si fa una sospensione di 2 giorni( sabato e domenica) Questo sempre.Inq uei 2 giorni la viremia potrebbe risalire e creare copie resistenti...

[Datex]

ci sono novità interessanti:

http://www.abivax.com/en/com-abivax-tit ... ology.html

Quote
Mechanism of action of ABIVAX’s First-in-class anti-HIV drug published today in peer-reviewed journal Retrovirology



Mechanism of action of ABIVAX’s First-in-class anti-HIV drug

published today in peer-reviewed journal Retrovirology



Novel mechanism of action - prevention of viral RNA exit from nucleus of infected cells - associated to unique anti-viral properties

Unlike any current anti-HIV drug:
•Drop of viral load induced by ABX464 is sustained following treatment cessation
•No HIV mutants emerge from ABX464 treatment

On-going phase II clinical trial in patients

Paris, April 13th, 2015 - ABIVAX, a clinical phase II stage biotechnology company developing first-in-class anti-viral drugs and vaccines, announced publication today of the mechanism of action of ABX464 in the April issue of Retrovirology: http://www.retrovirology.com/content/12/1/30/abstract. ABX464 is a novel small molecule in phase II clinical trial that inhibits HIV replication through an entirely new mechanism.

The pioneering research described in the scientific publication was conducted by six premier research institutions from France, Canada and Switzerland, in addition to the ABIVAX laboratories, under the leadership of Professor Jamal Tazi of the Molecular Genetics Institute at CNRS in Montpellier, France. The research team was able to demonstrate that:

1. ABX464 blocks viral replication by preventing the export of viral RNA from the nucleus to the cytoplasm in infected cells. This transport is normally mediated by a viral protein called Rev, and the activity of Rev is efficiently inhibited by ABX464. Never targeted before, Rev has been postulated of potential interest for HIV treatment for some time, but ABX464 is the first molecule under development aimed at inhibiting it.

Jamal Tazi, senior author of the article, stresses that “ABX464 targets an event after the genetic material of the virus has been integrated in the cell. This way, ABX464 not only prevents the infection of new cells, but it is the only drug to date that can act on already infected cells and prevent the synthesis of new viruses.” He added, “Therefore the difficult-to-reach reservoir of infected cells remaining under current HIV therapy may become reachable.”

ABX464 leads to a significant and sustained reduction of viral load, which lasts for several weeks after cessation of treatment in a preclinical reference model. In contrast, the control group, receiving current state of the art triple anti-HIV therapy, had an immediate rebound of the viral load after stopping the treatment. Current treatments in patients merely hold the virus at bay whereas ABX464 may lead to durable suppression of viral load.

2. ABX464 does not affect the physiological cellular RNA-processing in humans. This is an important finding, as it suggests that ABX464 is specific for HIV RNAs and does not influence the synthesis of human proteins.

3. ABX464 does not lead to HIV mutants that become resistant to treatment. Thus, in contrast to all other anti-HIV drugs, ABX464 may be effective as a monotherapy.

Professor Mark Wainberg, former President of the International AIDS Society and co-author of the publication, said “We are very encouraged by the data obtained with ABX464, which has the potential to become part of a functional cure strategy for patients with HIV and AIDS.”

The supplementary information in the Retrovirology article reports successful toxicology and pharmacokinetic studies.

Didier Scherrer, Ph.D., Vice-President of Small Molecules R&D at ABIVAX said, “As a result, ABIVAX has received authorization to carry out clinical studies with ABX464, following the phase I trial in human volunteers which was initiated in early 2014. Based on the safety and PK data, ABX464 progressed to a phase IIa trial in patients, which was begun several weeks ago. The goal of this study is to determine the optimal dose and frequency of administration.”

Professor Hartmut J. Ehrlich, M.D., CEO of ABIVAX, concluded, “We are very excited about the data obtained so far with ABX464, as they indicate that ABX464 is safe and may be less frequently administered than standard therapies, thereby potentially improving outcomes and compliance, helping to reduce healthcare costs and offering broader access to treatment.”

ABX464 is the first candidate molecule coming from ABIVAX’s proprietary anti-viral drug technology platform that focuses on viral RNAs. It has been generated from an in-depth understanding of the processing of viral RNA within the human host cell.
About ABIVAX

ABIVAX is an advanced clinical stage biotech company focused on becoming a global leader in the discovery, development and commercialization of anti-viral compounds and human vaccines to treat some of the world’s most important infectious diseases, including HIV/AIDS and chronic Hepatitis B.

ABIVAX has 2 compounds in clinical stage research: ABX464 a novel small molecule against HIV with a number of important potential competitive advantages, and ABX203, a therapeutic vaccine candidate that could be a cure for chronic hepatitis B. The broader ABIVAX portfolio includes additional anti-viral compounds and vaccines that may enter the clinical stage in the coming 18 months.

ABX464 has been developed using ABIVAX’ anti-viral platform that allows the Company to address a broad range of viral targets involved in the production and management of viral RNA within the host cell. ABIVAX also has access to a number of cutting edge technologies including complex molecular protein/RNA-pro interactions to discover and develop proprietary breakthrough therapies to help patients’ clear important pathogenic viruses.

Headquartered in Paris, France, ABIVAX conducts its research and development in Évry (France) and Montpellier (France). In addition, ABIVAX benefits from long term partnerships with the Cuban Center for Genetic Engineering and Biotechnology (Havana, Cuba), The Finlay Institute (Havana, Cuba), the Molecular Genetics Institute of Montpellier (CNRS-Université de Montpellier, France), the Curie Institute (Paris, France), the Scripps Research Institute (La Jolla, CA, USA), the University of Chicago (Chicago, IL, USA), Brigham Young University (Provo, UT, USA), and the Institut Pasteur (Paris, France). ABIVAX intends to pursue further business development opportunities to access commercial products as part of its overall corporate strategy.

ABIVAX was founded by Dr. Philippe Pouletty, M.D. , managing partner at Truffle Capital, the cornerstone investor in ABIVAX since its creation.

For more information, please visit the company’s website: http://www.ABIVAX.com


http://www.retrovirology.com/content/12/1/30/abstract



Quote
Long lasting control of viral rebound with a new drug ABX464 targeting Rev ¿ mediated viral RNA biogenesis


Noëlie Campos1†, Renier Myburgh3†, Aude Garcel1†, Audrey Vautrin2†, Laure Lapasset2, Erika Schläpfer Nadal3, Florence Mahuteau-Betzer4, Romain Najman4, Pauline Fornarelli4, Katjana Tantale2, Eugénia Basyuk2, Martial Séveno7, Julian P Venables2, Bernard Pau5, Edouard Bertrand2, Mark A Wainberg6, Roberto F Speck3, Didier Scherrer1 and Jamal Tazi2*




* Corresponding author: Jamal Tazi jamal.tazi@igmm.cnrs.fr

† Equal contributors

Author Affiliat
Retrovirology 2015, 12:30 doi:10.1186/s12977-015-0159-3


Noëlie Campos, Renier Myburgh, Aude Garcel and Audrey Vautrin contributed equally to this work.
Published: 9 April 2015
Abstract (provisional)

Background Current therapies have succeeded in controlling AIDS pandemic. However, there is a continuing need for new drugs, in particular those acting through new and as yet unexplored mechanisms of action to achieve HIV infection cure. We took advantage of the unique feature of proviral genome to require both activation and inhibition of splicing of viral transcripts to develop molecules capable of achieving long lasting effect on viral replication in humanized mouse models through inhibition of Rev-mediated viral RNA biogenesis. Results Current HIV therapies reduce viral load during treatment but titers rebound after treatment is discontinued. We devised a new drug that has a long lasting effect after viral load reduction. We demonstrate here that ABX464 compromises HIV replication of clinical isolates of different subtypes without selecting for drug resistance in PBMCs or macrophages. ABX464 alone, also efficiently compromised viral proliferation in two humanized mouse models infected with HIV that require a combination of 3TC, Raltegravir and Tenofovir (HAART) to achieve viral inhibition in current protocols. Crucially, while viral load increased dramatically just one week after stopping HAART treatment, only slight rebound was observed following treatment cessation with ABX464 and the magnitude of the rebound was maintained below to that of HAART for two months after stopping the treatment. Using a system to visualize single HIV RNA molecules in living cells, we show that ABX464 inhibits viral replication by preventing Rev-mediated export of unspliced HIV-1 transcripts to the cytoplasm and by interacting with the Cap Binding Complex (CBC). Deep sequencing of viral RNA from treated cells established that retained viral RNA is massively spliced but importantly, normal cellular splicing is unaffected by the drug. Consistently ABX464 is non-toxic in humans and therefore represents a promising complement to current HIV therapies. Conclusions ABX464 represents a novel class of anti-HIV molecules with unique properties. ABX464 has a long lasting effect in humanized mice and neutralizes the expression of HIV-1 proviral genome of infected immune cells including reservoirs and it is therefore a promising drug toward a functional cure of HIV.

sono dati incoraggianti. pare abbia un effetto sulle cellule infette latentemente e che sia un ottimo candidato per una cura funzionale.

[rospino]

Vorrei leggere l'articolo pubblicato su Retrovirology... a far comunicati stampa sono buoni tutti, anche la Ensoli. Io mangio l'arrosto, non il fumo.


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[rospino]

Ok, ho letto la bozza che è in pubblicazione su Retrovirology (accessibile gratuitamente al link http://www.retrovirology.com/content/pd ... 0159-3.pdf ) e mi sembra che in realtà alcuni aspetti enfatizzati nel comunicato stampa vengano riportati in un alveo più corretto di valutazione scientifica circa l'efficacia del farmaco.
In particolare: While we cannot exclude the possibility that the slow kinetics of viral reduction could be inherent to ABX464’s mode of action, it is also possible that in this mouse model ABX464 used as monotherapy, is inefficient at reducing the viral load to undetectable levels.
Certamente si tratta di una molecola nuova e davvero ineressante, soprattutto perché presenterebbe un'altissima barriera genetica, ma per valutare la possibilità di utilizzarla in monoterapia, credo che sia presto e che si debba aspettare qualche studio specifico, perché quello svolto sui topi umanizzati non è certo di per sé sufficiente al momento per giungere a conclusioni del genere.

[Dora]

Ok, ho letto la bozza che è in pubblicazione su Retrovirology (accessibile gratuitamente al link http://www.retrovirology.com/content/pd ... 0159-3.pdf ) e mi sembra che in realtà alcuni aspetti enfatizzati nel comunicato stampa vengano riportati in un alveo più corretto di valutazione scientifica circa l'efficacia del farmaco.
In particolare: While we cannot exclude the possibility that the slow kinetics of viral reduction could be inherent to ABX464’s mode of action, it is also possible that in this mouse model ABX464 used as monotherapy, is inefficient at reducing the viral load to undetectable levels.
Certamente si tratta di una molecola nuova e davvero ineressante, soprattutto perché presenterebbe un'altissima barriera genetica, ma per valutare la possibilità di utilizzarla in monoterapia, credo che sia presto e che si debba aspettare qualche studio specifico, perché quello svolto sui topi umanizzati non è certo di per sé sufficiente al momento per giungere a conclusioni del genere.

Sto leggendo adesso l'articolo, che è relativo ai dati già presentati al CROI, con la descrizione approfondita del meccanismo di azione dell'ABX464 (già questo, a mio parere, rende l'articolo importante, perché di una marea di farmaci in uso anche da decenni il meccanismo d'azione non è affatto ben chiaro - basti pensare al Disulfiram).

Io non credo sia affatto in programma l'uso di questo nuovo farmaco in monoterapia. Il discorso lì era riferito ai topi e al confronto fra l'abbattimento della viremia mediante una ART standard (3TC, Raltegravir e Tenofovir) e l'ABX464.
Se il trial di fase II già iniziato darà buoni risultati e questo farmaco andrà avanti, sarà un'opzione in più da aggiungere agli antiretrovirali.
Ma la questione è anche più interessante, perché noi sappiamo che il genoma dell'HIV ha un punto debole nello splicing, che è la delicatissima fase in cui l'RNA del virus nascente viene "assemblato" e la molecola immatura di RNA viene trasformata in un RNA maturo, in grado di svolgere tutte le sue funzioni: o l'attivazione o l'inibizione dello splicing, infatti, sono sufficienti a danneggiare la replicazione del virus.

Ora, Tazi ha trovato una sostanza che ha un effetto prolungato sulla replicazione virale inibendo la nascita di nuovi virioni mediata dalla proteina Rev, che inibisce il processo dello splicing. In sostanza, il bello di questo farmaco è che da un lato induce un massiccio splicing dell'RNA virale, ma dall'altro lo fa senza che vengano selezionate delle mutazioni, senza alcuna manifesta tossicità sul genoma delle cellule (il normale splicing dell'RNA umano non è toccato dall'azione del farmaco) e con un tasso di metabolizzazione assai rapido (si assorbe rapidamente e si è visto che l'effetto prolungato nei topi è stato dovuto a una riduzione delle cellule infette e non all'accumulo del farmaco).
Inoltre, questi effetti l'ABX464 è riuscito a ottenerli su un grande numero di varianti virali. Il tutto per almeno 6 mesi (ovvio che bisognerà fare esperimenti per periodi molto più lunghi).

Perché Tazi (insieme a uno scienziato di assoluto valore come Mark Wainberg) ritiene che l'ABX464 possa entrare in una strategia di cura? Perché ha visto, sperimentandolo su modelli cellulari, che questo stimolatore dello splicing dell'RNA dell'HIV riesce a neutralizzare l'espressione del genoma del DNA provirale. In breve, inibisce lo splicing dell'HIV RNA dopo che il DNA provirale si è integrato. Questa azione dopo l'integrazione dell'HIV DNA nel genoma della cellula è il cuore dell'attività antivirale dell'ABX464.

Il controllo prolungato della viremia nei topi quando il trattamento è stato interrotto è stato dovuto al fatto che i CD4 quiescenti latentemente infetti e i macrofagi che contenevano DNA virale integrato - le cellule del reservoir che normalmente reinnescano cicli di infezione quando si sospende la ART - non producevano virus. La ragione di questo controllo sulle viremie fino a 2 mesi dopo la sospensione del trattamento, secondo Tazi potrebbe proprio dipendere dal fatto che l'ABX464 impedisce la replicazione dell'HIV nei macrofagi, che sono cellule che - a differenza dei CD4 - difficilmente muoiono a causa degli effetti citopatici del virus (questo è molto interessante anche per il problema del reservoir nel sistema nervoso centrale).

L'ultima cosa: ho trovato affascinante l'uso di un sistema per visualizzare singole molecole di HIV RNA nelle cellule.

[zingaro]

Salve a tutti
scusatemi se mi confondo un po' con questo forum.....ma sono nuovo.
Ho sentito parlare del ABX464 , nuova molecola che sperimentano a Montpellier in Francia.....ne sapete voi?
Grazie Zingaro

• Ciao, sono stato io a spostare uno dei tuoi post qui dentro al thread che cercavi.
  Uffa2