ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

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rospino
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da rospino » martedì 2 maggio 2017, 13:11

[quote="Dora"Sono stati valutati 4 pazienti nel gruppo placebo e 14 nel gruppo ABX464 e, mentre nei primi non si è vista nessuna riduzione nei livelli del DNA provirale, in 7 su 14 del secondo gruppo si è vista una diminuzione media del reservoir del 40% (range: da -27% a -67%).[/quote]Porca miseria, non sembra niente male!


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Dora
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Dora » martedì 2 maggio 2017, 14:24

rospino ha scritto:
Dora ha scritto:Sono stati valutati 4 pazienti nel gruppo placebo e 14 nel gruppo ABX464 e, mentre nei primi non si è vista nessuna riduzione nei livelli del DNA provirale, in 7 su 14 del secondo gruppo si è vista una diminuzione media del reservoir del 40% (range: da -27% a -67%).
Porca miseria, non sembra niente male!
Il valore delle azioni di Abivax è raddoppiato dopo quel comunicato stampa e la società sta rilasciando dichiarazioni molto impegnative, del tipo: "Now we have achieved the remission of the viral reservoir...we, at least, imagine that there could be treatments like you have in oncology."
D'altra parte, c'è un 50% di pazienti che di riduzioni del DNA virale non ne ha avute e - anche prendendo per buoni i dati che finora nessuno ha potuto vedere al di fuori di Abivax - spiegare perché a loro non è successo quel che è successo all'altra metà dei partecipanti è una questione apertissima.

Vediamo che dicono durante il webcast (è fra mezz'ora, ma non credo di riuscire a seguirlo in diretta).



Dora
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Dora » martedì 2 maggio 2017, 18:26

Dora ha scritto:[...] Ci sono i risultati del trial ABX464-004 e Abivax oggi ha emesso un comunicato stampa che gronda entusiasmo fin dal titolo: First ever evidence of treatment-induced reduction in HIV reservoirs: ABX464, ABIVAX’ lead drug candidate, impacted HIV blood reservoir in a Phase IIa clinical trial (ABX464-004).

In breve, il trial di fase IIa ha arruolato 30 pazienti in Spagna, Belgio e Francia e li ha randomizzati 3:1 per ricevere una ART basata su darunavir/ritonavir (in modo da controllare al meglio possibile la viremia) + ABX464 oppure placebo. Il trattamento è durato 28 giorni, poi tutti i farmaci sono stati sospesi fino al rebound delle viremie. Sono stati raccolti campioni di PBMC al giorno 0 e al giorno 28 per indagare il reservoir misurando i livelli di DNA provirale nei CD4 del sangue. Si è stabilito di considerare un successo una diminuzione dell'HIV DNA totale associato ai CD4 superiore al 25% e una riduzione a meno di 50 copie/milione di CD4.

Sono stati valutati 4 pazienti nel gruppo placebo e 14 nel gruppo ABX464 e, mentre nei primi non si è vista nessuna riduzione nei livelli del DNA provirale, in 7 su 14 del secondo gruppo si è vista una diminuzione media del reservoir del 40% (range: da -27% a -67%).

Maggiori particolari saranno raccontati durante una presentazione webcast oggi pomeriggio e i dati definitivi saranno presentati a qualche congresso (immagino allo IAS di Parigi, a fine luglio).
Ho ascoltato la presentazione dei risultati del trial ABX464-004 che il presidente di Abivax, Harmut Herlich, e lo scienziato a capo della ricerca, Jean Mark Steens, hanno tenuto oggi pomeriggio.
Sotto sono le slides, con le cose per me più rilevanti segnate in rosso.
In sostanza, vale quanto anticipato dal comunicato stampa, con però una aggiunta di non poco conto: metà delle persone nel gruppo trattato con ART e ABX464 ha avuto una rilevante diminuzione dei livelli di DNA provirale associato ai CD4 del sangue, mentre l'altra metà no e il perché no è un aspetto molto importante che deve essere indagato.
Quello che il comunicato stampa si è guardato bene dal dire è che non c'è stata nessuna differenza nei tempi di rebound delle viremie dopo l'interruzione di tutti i trattamenti fra chi ha ricevuto il farmaco sperimentale e chi ha ricevuto il placebo: in un paio di settimane, in tutti le viremie sono tornate rilevabili.

Durante la conferenza, Steens ha detto: è la prima volta che si vede un risultato del genere, in nessuna sperimentazione clinica si è mai vista una diminuzione media del 40% del DNA provirale, e non sappiamo come spiegare perché non ci sia stato nessun ritardo rispetto ai tempi attesi del rebound. Forse bisogna distruggere molto più reservoir, forse il 60, l'80%, per avere un'estensione del periodo senza farmaci e senza viremia. Saranno i trial futuri a dare una risposta.



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Blast
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Blast » mercoledì 3 maggio 2017, 19:50

beh una buona notizia la diminuzione del reservoir. Mi preoccupa un po' l'esiguità del campione e la stratificazione un po' a cazz0 (4 placebo VS 14 ABX), ma nei prossimi studi sicuramente vedremo qualcosa di più. Comunque per l'induzione del controllo a lungo termine credo che l'abbiano sparata grossa per fare un po' di scena a qualche presentazione, visto che c'è un rebound delle viremie a 2 settimane (e tra l'altro con una deviazione standard molto alta) come nel placebo.


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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Hope! » giovedì 4 maggio 2017, 6:43

Avrei una domanda a proposito del reservoir... mentre si è in terapia diminuisce, rimane lo stesso oppure aumenta? E puo succedere che anche se si è in terapia si attivi qualche cellula latente? E se si in quel caso viene distrutta quella cellula latente?



Dora
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Dora » giovedì 4 maggio 2017, 6:54

Hope! ha scritto:Avrei una domanda a proposito del reservoir... mentre si è in terapia diminuisce, rimane lo stesso oppure aumenta? E puo succedere che anche se si è in terapia si attivi qualche cellula latente? E se si in quel caso viene distrutta quella cellula latente?
All'inizio si sperava che il reservoir nel tempo diminuisse, perché la ART impedisce che si infettino nuove cellule e quelle latentemente infette prima o poi muoiono. Poi però si è visto che rimane abbastanza costante, perché le cellule morte vengono rimpiazzate mediante altre vie (la proliferazione clonale e la proliferazione omeostatica).
Sì, le cellule quiescenti latentemente infette possono riattivarsi durante la ART, perché con la ART non hanno nulla a che fare: si riattivano per ragioni loro e cominciano a produrre virus che, se la ART funziona bene (è presa con costanza, senza dare al virus la possibilità di sviluppare mutazioni resistenti ai farmaci), viene spazzato via dai farmaci, che gli impediscono di concludere il suo ciclo vitale infettando nuove cellule.



Hope!
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Hope! » giovedì 4 maggio 2017, 15:36

Se ho capito bene la risposta è ni. Solo quei pochi reservoir che si attivano spazza via la art ma un numero talmente basso da non prenderle in considerazione.



vivian
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da vivian » mercoledì 5 luglio 2017, 18:44

Datex ha scritto:non mi è chiaro in che modo questo composto possa essere utile in una strategia di eradicazione del virus. spero che con cura non si intenda il fatto che vada preso solo un paio di volte all'anno. quello che generalmente viene definita una cura funzionale è una situazione in cui il paziente non ha più bisogno di farmaci per abbattere la carica virale. non è questo il caso.
E ti pare poco prendere un farmaco una o due volte l'anno anzichè ogni giorno? :P



Dora
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da Dora » giovedì 13 luglio 2017, 8:48

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Gli effetti anti-infiammatori di ABX464

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Interleuchina-22


Jamal Tazi e colleghi dell'Università di Montpellier hanno pubblicato un lavoro sull'ABX464 che, se non è collegato alla sua azione anti-HIV, serve invece per dimostrarne un'azione anti-infiammatoria a livello intestinale: The Anti-Hiv Candidate Abx464 Dampens Intestinal Inflammation by Triggering Il-22 Production in Activated Macrophages.

Anche se mi pare un lavoro ben fatto, purtroppo l'articolo esce sui Scientific Reports, la rivista open access del gruppo Nature-Springer che dovrebbe essere l'equivalente di PLoS ONE e in questi ultimi tempi è stata un po' troppo di manica larga nell'accettare lavori impresentabili, per esempio facendo passare la peer review a un lavoro antivax. Quindi, più che sull'accuratezza della peer review, bisogna concentrare le speranze sull'onestà degli autori.

La ricerca di Tazi e colleghi - che si è svolta sia in vivo su topi, sia in vitro su macrofagi, si è avvalsa di un modello murino di colite, in cui la mucosa intestinale dei topi è stata danneggiata somministrando loro sodio destrano solfato (DSS). Questo modello - che è stato utilizzato anche su scimmie - è utile per studiare anche il legame fra il danno al tratto gastro-intestinale e la patogenesi di SIV/HIV, poiché è noto che la progressione dell'infezione si associa a un danno delle pareti dell'intestino, attraverso le quali filtra del materiale microbico che passa nel resto del corpo e contribuisce allo stato di attivazione immunitaria cronica e di infiammazione generalizzata.

La somministrazione prolungata di DSS causa una colite così grave ai topi, che questi progressivamente perdono peso e muoiono. Ma quando è stato loro somministrato l'ABX464, non soltanto i sintomi del danno intestinale si sono bloccati, ma i topi hanno riacquistato peso e sono tornati in salute. Questo beneficio si è prolungato anche diversi giorni dopo che si è cessato di somministrare l'ABX464.
Questo è stato confermato in tutti i topi trattati, anche in animali che vivevano in laboratori differenti e quindi, presumibilmente, avevano differenti microbiomi intestinali.

In questa ricerca si è anche capito il meccanismo attraverso il quale l'ABX464 è riuscito ad esercitare la sua azione protettiva sul colon: nei topi trattati, infatti, si sono misurati livelli di 2 citochine infiammatorie (IL-6 e TNF-α) e di una chemochina infiammatoria (MCP-1) molto più bassi che nei topi non trattati. Inoltre, si è visto che l'ABX464 non riduceva soltanto la produzione di sostanze infiammatorie, ma induceva anche i macrofagi presenti nell'intestino a produrre IL-22, una citochina che regola la riparazione dei tessuti, migliorando lo stato della barriera epiteliale e così contribuendo a bloccare la traslocazione microbica.
Il ruolo benefico dell'IL-22 nel contrastare i danni di HIV/SIV è noto. E si sapeva anche che l'IL-22 è prodotta dalle cellule Natural Killer e dai CD4 Th17/Th22. Invece la scoperta che anche i macrofagi la possono produrre è una novità.

Quando ai topi che erano in fase di guarigione dalla colite è stato somministrato un anticorpo anti-IL-22, i benefici dell'ABX464 ne sono risultati notevolmente ridotti e hanno ricominciato a perdere peso.

Questo effetto anti-infiammatorio dell'ABX464 in persone che soffrono di colite ulcerosa verrà studiato in un trial clinico, che partirà nella seconda metà di quest'anno.

Ad AIDS 2017, che inizierà a Parigi fra 10 giorni, Abivax porterà un poster late breaker: ABX464 decreases Total HIV DNA in PBMC´s when administered during 28 days to HIV-infected patients who are virologically suppressed.



uffa2
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Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

Messaggio da uffa2 » giovedì 13 luglio 2017, 9:05

Queste sono quelle cose che non capisco: serendipity, effetti pleiotropici che si stanno indagando o riposizionamento?


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