ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

[zingaro]

Grazie Uffa2

[zingaro]

......ho letto proprio poco fa che dovrebbe essersi conclusa ( o sta per concludersi) la Fase IIb di sperimentazione con l'ABX464....ne sapete nulla?

[Dora]

......ho letto proprio poco fa che dovrebbe essersi conclusa ( o sta per concludersi) la Fase IIb di sperimentazione con l'ABX464....ne sapete nulla?

Una fase IIb? Potresti linkare la fonte, per favore? L'unico trial iscritto in ClinicalTrials.gov è questo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT ... 464&rank=1

ABIVAX presenterà dei dati il I dicembre. Dicono che è per celebrare il World AIDS Day.

Dove e in quale occasione, non è dato sapere; ma in genere i risultati di una sperimentazione scientifica si presentano ai congressi, non alle feste.

In ogni caso, sempre dal comunicato stampa si apprende che, oltre al trial in Thailandia e Mauritius, programmano di cominciare nel 2016 uno studio di fase IIa in doppio cieco in Francia, Belgio e Spagna.
28 persone in trattamento con darunavir/ritonavir saranno divise in due gruppi: per 4 settimane 21 persone riceveranno il massimo dosaggio giornaliero tollerato di ABX464, 7 persone riceveranno un placebo.
Poi verranno interrotte tutte le terapie e si starà ad aspettare il rebound delle viremie per confrontare i tempi di rebound fra i due gruppi.

Per ora, non so altro. Vediamo il I dicembre che cosa racconteranno.

[Dora]

I risultati del trial di fase IIa in doppio cieco e controllato con placebo su 80 persone con HIV naive, che stanno prendendo il farmaco in monoterapia per 3 settimane saranno disponibili a inizio 2016.

Comunicato stampa di Abivax: nello studio ABX464-003 (di fase IIa, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo [6:2], di monoterapia in pazienti naive, con dosi aumentate nel corso di 3 settimane) si è osservato un aumento della risposta al farmaco in funzione del dosaggio. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio più alto (150 mg) hanno avuto una riduzione della viremia di almeno 0,5 log (cioè una riduzione maggiore del 68%). Non altrettanto si è osservato in chi ha ricevuto il placebo.

I dati sulla sicurezza indicano che ABX464 è stato ben tollerato: non ci sono stati eventi avversi gravi e/o seri collegabili al farmaco. Gli eventi avversi (prevalentemente mal di testa, nausea, vomito) sono stati fra leggeri e moderati.

I dati completi dello studio saranno portati a diversi congressi nei prossimi mesi.

La dichiarazione di Mark Wainberg, che è sì membro dello Scientific Advisory Board di Abivax, ma che resta comunque Mark Wainberg, è confortante: “Having been associated with the development of ABX464 from the beginning, I am pleased to see the preclinical efficacy profile of this novel drug candidate now translating into clinical data, with anti-viral responses observed at the higher doses in this early stage and relatively short monotherapy study”.

Jacques Reynes, che è capo del Dipartimento di Malattie Infettive dell'ospedale universitario di Montpellier e sarà responsabile del prossimo trial clinico, dice che sarà uno studio di fase IIa in cui saranno valutati diversi dosaggi e combinazioni con altri farmaci antiretrovirali. Inoltre si indagheranno dei marker che possano predire l'efficacia dell'ABX464.



PS: mi dispiace, ho fatto un pasticcio cliccando su "edit" invece che "quote" e cancellato un post che avevo scritto il 9 dicembre scorso. Non ho modo di recuperarlo.

[bugs]

ogni tanto sbagli pure te ahahaha

Grande Dora non ti far problemi tanto per come ci tieni aggiornati non importa il passato: avanti sempre!

[Dora]

ogni tanto sbagli pure te ahahaha

Grande Dora non ti far problemi tanto per come ci tieni aggiornati non importa il passato: avanti sempre!

Bugs, sai quelle giornate in cui va tutto storto, rompi le cose, non ne fai una giusta? Ecco, scrivere sopra un vecchio post è stato solo l'inizio (e non siamo neanche a mezzogiorno) ...

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EDIT (questa volta so che cosa sto facendo ): un amico molto gentilmente ha recuperato il post cancellato stamattina. Non che fosse chissà che capolavoro, ma ho apprezzato tanto la gentilezza del mio amico.
Eccolo qui:



Re: ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA
Messaggioda Dora » 09/12/2015, 10:13

Dora ha scritto:
[...] dal comunicato stampa si apprende che, oltre al trial in Thailandia e Mauritius, programmano di cominciare nel 2016 uno studio di fase IIa in doppio cieco in Francia, Belgio e Spagna.
28 persone in trattamento con darunavir/ritonavir saranno divise in due gruppi: per 4 settimane 21 persone riceveranno il massimo dosaggio giornaliero tollerato di ABX464, 7 persone riceveranno un placebo.
Poi verranno interrotte tutte le terapie e si starà ad aspettare il rebound delle viremie per confrontare i tempi di rebound fra i due gruppi.

Per ora, non so altro. Vediamo il I dicembre che cosa racconteranno.

Ecco il comunicato stampa del I dicembre: ABIVAX reports healthy volunteers Phase I data for ABX464.
In breve, viene anticipato che i trial di fase I su un totale di 72 volontari HIV negativi, un trial SAD (single ascending dose) in cui si sono studiate la farmacocinetica e la tollerabilità di ABX464 e un trial in cui ad essere studiate erano la sicurezza e la biodisponibilità del farmaco, hanno dimostrato che si tratta di un farmaco sicuro e generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi (soprattutto nausea e mal di testa) sono stati rari e prevalentemente nei dosaggi più alti.
Il primo studio era in aperto, su 24 volontari tutti maschi ed è servito per determinare farmacocinetica e profilo di sicurezza di 4 diverse dosi di ABX464 (50, 100, 150 e 200 mg) prese a digiuno.
Nel secondo studio, i 48 partecipanti sono stati divisi in due gruppi uguali:
- un gruppo ha assunto una singola dose di 50 mg a stomaco pieno e una a digiuno 45 giorni dopo, così da usare gli stessi soggetti come gruppo di controllo;
- l'altro gruppo ha ricevuto 50 mg di ABX464 ogni 3 giorni per 10 giorni ed è stato così diviso:
- 12 soggetti hanno ricevuto 4 somministrazioni di farmaco a digiuno;
- 12 a stomaco pieno.

Il farmaco è stato ben tollerato, senza significativi eventi avversi e si è visto che la sua biodisponibilità era di 3 volte maggiore a digiuno.
Sulla base di questi trial, ABIVAX ha deciso di continuare con lo sviluppo del farmaco somministrandolo a digiuno.

Maggiori dettagli in un articolo già sottomesso per la pubblicazione.

I risultati del trial di fase IIa in doppio cieco e controllato con placebo su 80 persone con HIV naive, che stanno prendendo il farmaco in monoterapia per 3 settimane saranno disponibili a inizio 2016.
Un altro trial di fase IIa è in partenza in Francia, Belgio e Spagna e sarà su persone già in terapia con darunavir/r. I 28 partecipanti saranno randomizzati 3:1 in modo da ricevere la massima dose tollerata giornaliera di ABX464 (21 persone) o un placebo (7). Dopo 4 settimane di terapia combinata, tutti i trattamenti verranno interrotti e si misurerà il tempo di rebound delle viremie nei due gruppi.

[Dora]

Abivax ha portato due lavori al CROI su ABX464.

1. In un abstract ha dato conto dei primi risultati della sperimentazione clinica di ABX464: 461LB Early Evidence of Antiviral Activity and Safety of ABX464 in HIV Treatment-Naïve Patients. Poiché questi risultati sono stati anticipati nei mesi scorsi da comunicati stampa e ne abbiamo già parlato, riporto soltanto l'abstract.

• Background: ABX464 is a first-in-class antiviral drug candidate for the treatment of patients with HIV-infection. It is an orally available small molecule that blocks HIV replication through an entirely novel mechanism, inhibition of Rev activity. Preclinical data in humanized mice showed that ABX 464 monotherapy had an antiviral effect which was sustained after treatment interruption ( Campos et al, Retrovirology 2015 12:30 ). A prior food-effect study demonstrated a 3-fold increase in parent drug exposure when administered with food without a significant impact on the active glucuronide metabolite.
  
  Methods: The objective of this study was to evaluate the safety of ABX-464 at ascending doses versus placebo in HIV-infected treatment-naive patients. Patients were randomized into successive cohorts of 8 patients where 6 received 14-or 21 days of ABX 464 and 2 placebo. Patients from Mauritius and Thailand were included in the study after confirmation of HIV infection and no history of prior antiretroviral therapy. At day 0, patients received the first dose of ABX-464/ placebo in a once daily schedule. Safety assessments and laboratory parameters were recorded throughout the study. After completion of each cohort, a DSMB reviewed safety data and recommended whether the next cohort be initiated at a higher dose. Successive cohorts received 25, 50, 75, 100
  and 150 mg QD. The 25, 50 and 100 mg.cohorts took drug fasting for 21 days, the 75 and 150 mg cohorts took drug with food for 14 days.
  
  Results: Safety and Tolerability : The main adverse events noted were nausea, vomiting and headache. All adverse events were grade 1 or 2 and all patients completed at least 14 days of treatment. Viral load reduction > 0.5 log was observed in 1/6 patients in the 75 mg cohort, 2/6 patients in the 100 mg cohort and 4/6 patients in the 150 mg cohort; there were no significant viral load changes in the 6 placebo patients from these cohorts.
  
  Conclusions: ABX 464 was well tolerated in this first study in HIV infected patients. ABX 464 monotherapy showed early antiviral activity in HIV-infected treatment naïve patients. These results warrant the further planned development of this novel acting antiretroviral drug.

2. In una presentazione orale Jamal Tazi, Università di Montpellier, ha raccontato del controllo delle viremie alla sospensione della ART in un modello di topi umanizzati - Durable Control of Viral Rebound in Humanized Mice by ABX464 Targeting Rev Functions.

Tazi si è dilungato molto a spiegare il meccanismo d'azione del farmaco (credo sia la prima volta che viene presentato a un congresso importante come il CROI). Poi ha ricordato che nelle fasi precliniche si è visto che ABX464 è in grado di inibire vari sottotipi di HIV sia nelle PBCM, sia nei macrofagi ed è attivo anche contro virus che sono resistenti a diversi antiretrovirali.
Ha poi raccontato che in un modello molto semplice di topi umanizzati dotati soltanto di PBMC si sono visti una marcata riduzione della viremia e un mantenimento dei CD4.
Quando il modello murino usato è stato più complesso, mentre nei topi trattati con la ART quando la terapia è stata sospesa - come ci si aspettava - si è visto un rapido rebound delle viremie, nei topi trattati con ABX464 la riduzione della viremia è stata più lenta, ma quando il trattamento è stato sospeso il tempo di rebound è stato molto più lungo e i set point delle viremie molto più bassi.



Quindi, in conclusione, abbiamo un farmaco che

• - non seleziona specifiche mutazioni di HIV e non è genotossico;
  - ha effetti molto duraturi nei topi;
  - ha mostrato un ottimo profilo di sicurezza e di farmacocinetica nello studio clinico di fase I;
  - è ormai in fase IIa su 80 pazienti naive, divisi in 10 gruppi di diverso dosaggio (25, 50, 75, 100, 150 mg al giorno).

[Dora]

STUDIO ABX464-004

Ieri Abivax ha comunicato l'inizio di un nuovo trial clinico sull'ABX464: è lo studio di fase IIa ABX464-004 ed è pronto a partire in Spagna (IrsiCaixa AIDS Research Institute, presso University Hospital Germans Trias i Pujol di Barcellona) e in Belgio, mentre si attende ancora l'autorizzazione (data per imminente) dei comitati etici per iniziare in Francia.

L'obiettivo di questo nuovo studio è dimostrare gli effetti a lungo termine dell'ABX464 osservati negli studi preclinici (vedere il lavoro sui topi portato all'ultimo CROI e raccontato nel post precedente).
Saranno arruolati 28 pazienti con infezione controllata da darunavir/ritonavir e, mentre 7 riceveranno il loro trattamento standard + placebo, gli altri 21 al regime standard aggiungeranno l'ABX464.

Dopo 28 giorni, tutte le terapie saranno sospese e si misureranno i tempi di ricomparsa delle viremie nel sangue. L'obiettivo di efficacia è infatti il tempo di rebound delle viremie: se chi ha ricevuto l'ABX464 avrà un tempo di rebound più lungo rispetto a chi ha ricevuto il placebo, lo studio sarà considerato un successo e si potranno fare studi più ampi.

I risultati sono attesi per fine anno.

[Dora]

L'ABX-464 A AIDS 2016


Secondo il programma iniziale, Abivax avrebbe dovuto portare a Durban un lavoro intitolato Functional remission of HIV-infected cells treated with ABX464 or its human metabolite ABX464 N-glucoronide. Questo però nel sito del congresso non c'è, e in compenso ce n'è un altro che pare assai meno ambizioso, ma forse più concreto, perché è la relazione conclusiva di quanto era stato anticipato al CROI: i risultati del trial clinico sull'uso di ABX-464 in persone naive.
L'obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza di dosi crescenti del farmaco in confronto a un placebo; quello secondario la valutazione della farmacocinetica dell'ABX-464 e della cinetica del virus.

I partecipanti sono stati randomizzati in coorti successive di 8 pazienti, in cui 6 hanno ricevuto il farmaco per 14 o 21 giorni e 2 il placebo.
I dosaggi sono stati di 25, 50, 75, 100 e 150 mg al giorno. Le coorti di 25, 50 e 100 mg hanno preso il farmaco a digiuno per 21 giorni, quelle di 75 e 150 mg l'hanno preso insieme a del cibo per 14 giorni.






SICUREZZA:

• - gli eventi avversi più comuni sono stati mal di testa, nausea e vomito;
  - tutti sono stati di grado non superiore a 2;
  - tutti i pazienti hanno completato almeno 14 giorni del protocollo;
  - non ci sono stati eventi avversi gravi.

EFFICACIA:

• - il numero dei pazienti trattati con ABX-464 che hanno raggiunto una riduzione della viremia di 0,5 Log al 14° giorno è stato:
  • - nel gruppo dei 75 mg: 1 su 6
    - nel gruppo dei 100 mg: 2 su 6
    - nel gruppo dei 150 mg: 4 su 6
  
  - nei 6 pazienti che in queste coorti hanno ricevuto un placebo non si sono visti cambiamenti significativi della viremia.

CONCLUSIONI:

• - l'ABX-464 è stato ben tollerato;
  - i più comuni eventi avversi correlati al farmaco (mal di testa, nausea, vomito) si sono tutti verificati entro le prime 24 ore e poi sono diminuiti;
  - nessun evento avverso è stato di grado superiore a 2;
  - le analisi della farmacocinetica suggeriscono che questi eventi siano da correlare al picco della massima concentrazione nel sangue del farmaco (Cmax);
  - la monoterapia con ABX-464 ha dimostrato un'attività antivirale correlata con il dosaggio, con 4 su 6 pazienti del gruppo che ha preso la dose più alta che hanno avuto una riduzione di 0,5 Log dopo 14 giorni di trattamento;
  - le analisi farmacocinetiche non hanno evidenziato differenze fra chi ha risposto al farmaco e chi no.

I PROSSIMI PASSI:

• - il trial ABX464-004 ha iniziato ad arruolare in Spagna, Francia e Belgio pazienti che hanno viremia soppressa da darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat;
  - il farmaco sarà somministrato a 21 pazienti insieme al loro regime di ART, mentre altri 7 riceveranno un placebo;
  - dopo 28 giorni il trattamento sarà sospeso e si misurerà il tempo di rebound delle viremie;
  - un aumento del tempo di rebound sarà considerato un successo e lo si riterrà un primo passo verso una cura funzionale;
  - i risultati del trial sono attesi per la fine di quest'anno.

FONTI:

• - Antiviral activity and safety of ABX-464 in HIV-infected treatment-naive patients
  - POSTER

[ganimede1]

Grazie speriamo bene.....