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Autore Messaggio
MessaggioInviato: lunedì 2 febbraio 2015, 15:46 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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ABIVAX è una piccola casa farmaceutica francese, che ha due prodotti in fase clinica: l'ABX203, che è un candidato vaccino terapeutico per l'epatite B, e l'ABX464, che è un farmaco che ABIVAX ha selezionato da un proprio archivio di sostanze che colpiscono lo splicing dell'RNA, una delle fasi del processo di trascrizione dell'RNA.
Questa specifica piccola molecola ha la capacità di inibire la replicazione dell'HIV attraverso un meccanismo diverso da quello degli antiretrovirali che conosciamo, perché interagisce nella produzione dell'RNA dell'HIV all'interno di una cellula ospite, "inibendo le interazioni RNA-proteina" (quali esattamente non so, ma credo con la Rev) e così "bloccando la biogenesi dell'RNA virale, necessaria per la replicazione dell'HIV". "Un meccanismo di azione mai indagato finora".

ABX464 è un farmaco che non compare nell'elenco degli antiretrovirali in sperimentazione secondo l'ultimo Pipeline Report (luglio 2014).
Poiché è la prima volta che ne sento parlare, ho provato a cercare qualcosa di più sul meccanismo di azione dell'ABX464, ma non ho trovato nulla. Quindi questo post si basa su due comunicati stampa di ABIVAX, uno del dicembre scorso e uno di oggi.

A dicembre, ABIVAX ha comunicato che

    - l'ABX464 ha dimostrato nei test preclinici sui topi di essere in grado di indurre una duratura e sostanziale riduzione della viremia dell'HIV, persistita anche dopo che il trattamento è stato interrotto - questo effetto antivirale fa pensare che si possa indurre un controllo prolungato dell'infezione;
    - nei test in vitro il farmaco non ha causato resistenze;
    - in un trial clinico di fase I su volontari sani, fatto per valutare le proprietà farmacocinetiche e la sicurezza dell'ABX464 in base a una singola somministrazione di 4 diversi dosaggi (50, 100, 150 e 200 mg), non si sono avuti seri eventi avversi, né si sono osservate anomalie cliniche.

Oggi, ABIVAX ci informa che, in collaborazione con il Professor Jamal Tazi del CNRS di Montpellier, a Mauritius ha avuto inizio un trial di fase IIa randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per stabilire sicurezza ed efficacia dell'ABX464.

Saranno arruolati 80 pazienti naive, divisi in 10 coorti, in ciascuna delle quali 6 partecipanti riceveranno il farmaco e 2 un placebo.
Saranno testati 5 dosaggi (25, 50, 75, 100 e 150 mg) e due frequenze di dosaggio (una volta al giorno e una volta ogni 3 giorni).
Le viremie saranno monitorate prima, durante e dopo il trattamento.
Gli end point clinici sono: sicurezza, viremia nel sangue, livelli dei CD4 e dei CD8.

Sulla base del dosaggio e della frequenza che si dimostreranno migliori, partirà la fase IIb, prevista nella seconda metà di quest'anno.

Mi ha colpito il giudizio di Mark Wainberg, un ricercatore per il quale ho grande stima:

    "If these unique features of ABX464 are confirmed in the clinical development program in HIV patients that is now underway, ABX464 could become the central element of a functional cure for AIDS."

Il programma dettagliato del CROI non sarà disponibile che nelle prossime settimane, ma dal programma provvisorio ho visto che Jamal Tazi parteciperà, con una relazione intitolata Durable Control of Viral Rebound in Humanized Mice by ABX464 Targeting Rev Functions.
Così ho pensato di cominciare ad aprire un thread, anche se per adesso di questo nuovo farmaco ho capito poco. Spero a fine mese di essere in grado di dire qualcosa di più.






Comunicati stampa ABIVAX:



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MessaggioInviato: lunedì 2 febbraio 2015, 16:21 
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Iscritto il: domenica 26 ottobre 2014, 15:42
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Figo sto lavoro! Ma cercando su pubmed con questo nome (abx464) non ho trovato nulla, credo sia il nome commerciale. Ricercando per autore ho visto che questo autore si è occupato molto di cancro, invecchiamento, ed ha basato molti suoi lavori sullo studio dei geni e dello splicing.
Riguardo HIV ho trovato questo abstract (purtroppo non su PMC):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082634
ma non viene menzionata questa molecola abx464, si parla solo di splicing dell'RNA virale come target terapeutico.
Facendo un ulteriore ricerca ho trovato questo articolo free full text del 2009 (mi aspettavo qualcosa di più recente) che, letto sommariamente e velocemente perchè ho 800 altre cose da fare, credo parli proprio di questi tipi di molecole (non con il suo nome commerciale abx464):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2640060/
Si tratta sostanzialmente di un'azione diretta da parte di questi nuovi composti su proteine chinasi ricche in sequenze amminoacidiche Serina-Arginina che regolano lo splicing dell'RNA virale, e che, agendo specificamente queste proteine, vanno dunque ad inibire la produzione delle proteine dell'envelope virale.
Un lavoro pubblicato più recentemente è stato fatto nel 2013 da altri autori che hanno studiato la digossina nell'alterazione dello splicing dell'RNA virale (mi sbaglio o è la stessa molecola utilizzata nelle patologie cardiache?)
Credo ci sia altro, non ho guardato con molta attenzione, spero di essere stato utile, bye.

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MessaggioInviato: lunedì 2 febbraio 2015, 16:41 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Blast ha scritto:
Figo sto lavoro! Ma cercando su pubmed con questo nome (abx464) non ho trovato nulla, credo sia il nome commerciale. Ricercando per autore ho visto che questo autore si è occupato molto di cancro, invecchiamento, ed ha basato molti suoi lavori sullo studio dei geni e dello splicing.
Riguardo HIV ho trovato questo abstract (purtroppo non su PMC):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082634
ma non viene menzionata questa molecola abx464, si parla solo di splicing dell'RNA virale come target terapeutico.

Sì, anch'io cercando rapidamente ABX464 su PubMed non avevo visto nulla. E no, non è il nome commerciale - è una sigla che indica la società che lo sta testando, Abivax.
Questo articolo di Tazi che hai trovato è utilissimo, grazie mille! Il PDF lo puoi scaricare direttamente dalla rivista qui, un numero pieno di review e minireview tutte dedicate allo splicing. Me lo leggerò con calma, ma credo proprio che sia quel che ci serve per iniziare a orientarci sul meccanismo d'azione dell'ABX464.

Cita:
Facendo un ulteriore ricerca ho trovato questo articolo free full text del 2009 (mi aspettavo qualcosa di più recente) che, letto sommariamente e velocemente perchè ho 800 altre cose da fare, credo parli proprio di questi tipi di molecole (non con il suo nome commerciale abx464):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2640060/

Non sono sicura che l'ABX464 sia un inibitore delle proteine SR, ma leggerò l'articolo. E poi immagino che Tazi racconterà tante cose al CROI ...
Grazie ancora!


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MessaggioInviato: lunedì 2 febbraio 2015, 17:29 
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prego cara, grazie a te che sei sempre aggiornatissima (ma come fai a trovare tutte ste news!) :lol:

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MessaggioInviato: lunedì 2 febbraio 2015, 23:32 
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non mi è chiaro in che modo questo composto possa essere utile in una strategia di eradicazione del virus. spero che con cura non si intenda il fatto che vada preso solo un paio di volte all'anno. quello che generalmente viene definita una cura funzionale è una situazione in cui il paziente non ha più bisogno di farmaci per abbattere la carica virale. non è questo il caso.


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MessaggioInviato: lunedì 2 febbraio 2015, 23:48 
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Non si parla di eradicazione, ma di controllo della viremia, con molecole differenti rispetto a quelle comunemente utilizzate nella ART. Anche perchè questo meccanismo agisce a livello post-trascrizionale e dunque il DNA provirale resta.

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MessaggioInviato: martedì 3 febbraio 2015, 3:26 
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bene, parliamo di cura funzionale allora che è quello di cui parla weinberg. personalmente ci credo poco in quanto onestamente non ne comprendo i reali vantaggi. prendere una o due pillole al giorno non mi spaventa più di tanto e quindi anche se dovessi prenderle a distanza di tempo onestamente cambierebbe poco. cosa si intende allora per cura funzionale? allungare i tempi di somministrazione? è questo il grande traguardo?


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MessaggioInviato: martedì 3 febbraio 2015, 3:34 
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Blast ha scritto:
Non si parla di eradicazione, ma di controllo della viremia, con molecole differenti rispetto a quelle comunemente utilizzate nella ART. Anche perchè questo meccanismo agisce a livello post-trascrizionale e dunque il DNA provirale resta.


il controllo della viremia ce l'abbiamo già con la art. a me sembra un altro farmaco che come unica novità ha quella di avere un meccanismo di azione diverso che impedisce al virus di creare resistenze. tuttavia dovrà essere assunto diverse volte e non credo che basti una sola somministrazione per un effetto indefinito. per cui è un altro farmaco molto efficace ma che richiede un'assunzione continuata nel tempo. non è una cura funzionale. allora weinberg cosa intende dire? pensa di usarlo come il dolutegravir e quindi forzare il virus a creare una mutazione letale?

anche in caso di mutazioni suicide temo che, senza intaccare il virus integrato nelle cellule, non cambierà niente.


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MessaggioInviato: martedì 3 febbraio 2015, 7:45 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Datex ha scritto:
a me sembra un altro farmaco che come unica novità ha quella di avere un meccanismo di azione diverso che impedisce al virus di creare resistenze. tuttavia dovrà essere assunto diverse volte e non credo che basti una sola somministrazione per un effetto indefinito. per cui è un altro farmaco molto efficace ma che richiede un'assunzione continuata nel tempo. non è una cura funzionale. allora weinberg cosa intende dire? pensa di usarlo come il dolutegravir e quindi forzare il virus a creare una mutazione letale?

anche in caso di mutazioni suicide temo che, senza intaccare il virus integrato nelle cellule, non cambierà niente.

Non so se sia una buona idea fantasticare troppo su questa battuta di Wainberg, che ha solo detto che se l'ABX464 funziona lo vedrebbe bene come elemento di una cura funzionale.
Immagino che a un esperto di resistenze vedere che un farmaco sembra non causare nel virus mutazioni resistenti possa fare una certa impressione. Ma più di così non mi azzarderei a dire e non credo che Wainberg stia parlando di indurre mutazioni letali nel virus (di persone NAIVE) grazie a un farmaco che di mutazioni non sappiamo fino in fondo se ne causa, dal momento che non è ancora stato testato su persone con HIV.
Tenete anche conto che l'idea di cura funzionale che pare dominante in Francia (forse anche nel Canada francofono? non so) è quella della VISCONTI - persone entrate in terapia in fase acuta e che dopo anni di ART riescono a sospendere per periodi prolungati, o anche indefiniti, i farmaci mantenendo un controllo sulle viremie che è tutto men che perfetto. Poche persone a fronte di tante che ci hanno provato. Un meccanismo o più meccanismi di controllo delle viremie che non sono ancora affatto chiari (mi pare si stiano orientando verso un ruolo chiave delle NK, ma vedremo meglio al CROI).

Piuttosto, aspettiamo di vedere dei numeri di questo ABX464: in quanto tempo abbatte la viremia? a che livelli riesce a mantenerla bassa dato in monoterapia? può essere dato anche a persone con viremie alte? per quanto tempo la viremia rimane irrilevabile quando il farmaco viene sospeso? a che livelli arriva quando si ha il rebound? a quelli di prima della terapia o il set point si abbassa?
Finché Tazi non ci dice queste e tante altre cose, temo che ogni discorso resti puramente speculativo.


************

Io detesto questo stile (à la Lafauillade) di far sapere le cose solo tramite comunicati stampa.
E ancor di più detesto il fatto che sperimentazioni come queste non vengano iscritte in ClinicalTrials.gov, perché i loro protocolli restano circondati di mistero e sembrano più riti religiosi che sperimentazioni cliniche.
Alla faccia della trasparenza nella ricerca.


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MessaggioInviato: mercoledì 4 febbraio 2015, 14:55 
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Ma non capisco quale sia il problema di un nuovo farmaco alternativo alla ART...
é un po' come gli antibiotici, tra poco avremo resistenze a tutte le classi di antibiotico quindi sono necessarie nuove classi, e vale lo stesso per la terapia contro l'HIV: un nuovo farmaco, magari con meno effetti collaterali o tossici a lungo termine non potrebbe che fare bene. Poi se qualsiasi studio che non abbia la presunzione di eradicare all'istante il virus con una sola pasticca non va bene allora è un altro conto...
Tra l'altro il virus muta di suo, il farmaco determina la fissazione delle mutazioni, cosa che avverrebbe a prescindere e con una frequenza ben più alta senza la terapia farmacologica.
Cita:
Piuttosto, aspettiamo di vedere dei numeri di questo ABX464: in quanto tempo abbatte la viremia? a che livelli riesce a mantenerla bassa dato in monoterapia? può essere dato anche a persone con viremie alte? per quanto tempo la viremia rimane irrilevabile quando il farmaco viene sospeso? a che livelli arriva quando si ha il rebound? a quelli di prima della terapia o il set point si abbassa?
Finché Tazi non ci dice queste e tante altre cose, temo che ogni discorso resti puramente speculativo.

Infatti, non fasciamoci la testa prima di cadere, vediamo i risultati dello studio clinico

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