BI 224436: inibitore dell'integrasi attivo contro ceppi resi

BI 224436, il nuovo inibitore dell'integrasi in via di sperimentazione da parte della casa farmaceutica Boehringer Ingelheim, che funziona tramite un meccanismo differente rispetto ai farmaci esistenti nella sua classe, ha dimostrato una potente attività antivirale e una buona farmacocinetica, in una serie di primi studi, presentati il mese scorso alla 51esima Conferenza Interscienze Agenti Antimicrobici e Chemioterapici di Chicago (ICAAC).

Gli inibitori dell'integrasi, interferiscono con l'enzima dell'integrasi dell'HIV, che il virus impiega per inserire o integrare il suo materiale genetico nel genoma di una cellula ospite. I ricercatori della Boehringer hanno utilizzato un test altamente sensibile per esaminare un'ampia gamma di composti, identificando un certo numero di agenti conosciuti come inibitori del sito non catalico dell'integrasi (NCINI), che si legano all'enzima, bersaglio anche della proteina LEDGF del virus.

Studi di laboratorio iniziali, hanno dimostrato che alcuni composti di questa nuova sottoclasse, hanno attività antivirale contro virus ricombinati con mutazioni di resistenza dell'integrasi o agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Al contrario, il solo inibitore dell'integrasi approvato, il Raltegravir), e l'inibitore dell'integrasi sperimentale Elvitegravir della Gilead, dimostrano attività contro ceppi dell'HIV con sole mutazioni di resistenza al sito non catalico dell'integrasi.

BI 224436, al momento, è stato valutato solamente in test di laboratorio su volontari sani.

Un team della Boerhinger Ingelheim ha condotto il primo studio in vivo, doppio cieco, controllato con placebo, con dosaggio a crescere, di fase 1a, con una soluzione orale di BI 224436 su 48 volontari sani. I partecipanti sono stati randomizzati in 6 coorti differenti di dosaggio (6,2, 12,5, 25, 50, 100, e 200 mg); per ogni coorte, 6 partecipanti hanno ricevuto BI 224436 e 2 placebo.

BI 224436 ha dimostrato parametri farmacocinetici favorevoli. La formulazione orale è stata assorbita rapidamente. L'area sotto la curva di esposizione (AUC) e la concentrazione massima ha dimostrato una risposta a seconda del dosaggio, La variabilità propria dei soggetti è stata bassa. L'emivita del farmaco è compresa tra le sei e le otto ore.

BI 224436 è stato generalmente ben tollerato; 4 partecipanti hanno sperimentato eventi avversi di tipo moderato (emicrania, dolori addominali, parestia del cavo orale). Non ci sono stati rilevanti cambiamenti nei segni vitali clinici dei partecipanti, elttrocardiogramma, o nei valori i laboratorio.

Sulla base di queste scoperte, i ricercatori hanno selezionato il dosaggio di 100 mg per ulteriori trials clinici, visto che è quello che maggiormente si è avvicinato alla concentrazione terapeutica desiderata. Le proprietà farmacocinetiche di BI 224436, suggeriscono che il farmaco possa essere somministrato una volta al dì.

FONTE: hivandhepatitis