FOSTEMSAVIR (GSK3684934): inibitore dell'aggancio

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FOSTEMSAVIR (GSK3684934): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » lunedì 13 ottobre 2014, 5:15

Edit 31/10/2016: il farmaco sperimentale che si chiamava BMS-663068 ora è diventato GSK3684934 (quindi ho cambiato nome al thread).


Abbiamo iniziato a parlare del primo farmaco in sperimentazione clinica della nuova classe degli inibitori dell'aggancio dell'HIV lo scorso marzo al CROI. Ora [divbox]BMS-663068[/divbox] ha ricevuto un nome (bruttino: [divbox]fostemsavir[/divbox]) e riceve anche l'onore di un thread tutto suo.
Prima il post sui risultati presentati al CROI, cui seguirà un breve aggiornamento portato da BMS a IDweek 2014, in corso nei giorni scorsi a Filadelfia.

Dora ha scritto:Questa edizione 2014 del CROI ha visto ancor più inaridirsi rispetto all’anno scorso la pipeline di nuovi farmaci. In sostanza, ne sono stati presentati due: il BMS-663068 e il GSK 1265744.
Inizio con il nuovo farmaco di Bristol-Myers Squib, perché è il primo di una nuova classe di farmaci, gli inibitori dell’aggancio, mentre in un altro post parlerò del 744 di GlaxoSmithKline, che è un nuovo inibitore dell’integrasi (analogo del dolutegravir) ed è stato studiato insieme alla rilpivirina come terapia di mantenimento, oppure in una formulazione iniettabile pensata per la PrEP.

Jay Lalezari, Quest Clinical Research, San Francisco, ha presentato lo studio di fase IIb sul [divbox]BMS-663068[/divbox].


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Attachment Inhibitor Prodrug BMS-663068 in ARV-Experienced Subjects: Week 24 Analysis

Inibire l’aggancio dell’HIV alla cellula significa intervenire in una fase ancora più iniziale rispetto all’inibizione dell’ingresso: il maraviroc (Celsentri), che è un inibitore del CCR5, e l’enfuvirtide (Fuzeon), che è un inibitore della fusione, agiscono in un momento leggermente successivo.
BMS-663068 è un pro-farmaco che, quando viene metabolizzato dall’organismo, si trasforma nell’agente attivo BMS-626529, che si lega alla proteina gp120 sulla envelope dell’HIV, bloccando l’interazione fra il virus e la cellula. In breve, BMS-663068 modifica la forma di questa glicoproteina virale, rendendola incapace di collegare l’HIV ai recettori sulla superficie dei CD4. Un aspetto interessante è che, a differenza del maraviroc, BMS-663068 funziona indipendentemente dal tropismo del virus, cioè sia con virus che usano come co-recettore il CCR5, sia con virus che usano il CXCR4.

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Grazie al fatto che usa un meccanismo di azione nuovo, questo farmaco ha un profilo di resistenza unico, non ha resistenze crociate ed è attivo contro ceppi di HIV che sono resistenti ad altri antiretrovirali.

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Uno studio proof of concept di 8 giorni in monoterapia ha fatto osservare delle riduzioni nella viremia da 1,2 a 1,7 log.

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Lo studio presentato ora da Lalezari ha incluso 252 pazienti già trattati, con viremie di almeno 1000 copie/mL e più di 50 CD4. Nella slide che segue, tutte le caratteristiche di partenza: la maggior parte dei pazienti erano uomini, circa un terzo bianchi, l’età mediana era 39 anni. Due terzi dei partecipanti avevano un HIV di sottotipo B.
La media dei CD4 era di circa 230 cellule/mm^3 e circa il 40% ne aveva meno di 200. Molti avevano fallito dei regini di ART di prima e seconda linea. Circa la metà aveva almeno 1 mutazione importante, che li rendeva resistenti ad almeno una classe di antiretrovirali. Tutti potevano prendere raltegravir (Isentress), tenofovir (Viread) e atazanavir (Reyataz) e avevano dimostrato di essere sensibili al BMS-663068.

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I partecipanti al trial sono stati divisi in modo casuale in 5 bracci: tutti hanno ricevuto tenofovir e raltegravir; il gruppo di controllo, in più, ha ricevuto atazanavir/ritonavir.
4 gruppi hanno ricevuto diversi dosaggi di BMS-663068 (400 o 800 mg due volte al giorno, 600 o 1200 mg una volta al giorno).
Nella diapositiva qui sotto si vedono anche i 32 pazienti che hanno seguito la monoterapia per una settimana.

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Nel sottogruppo in monoterapia, si è visto un piccolo aumento dell’HIV RNA il secondo giorno che, a detta di Lalezari, potrebbe essere dipeso dal virus che, incapace di entrare nelle cellule, si è accumulato nel plasma.
Dopo 24 settimane, tutti e 4 i bracci del trial hanno dimostrato un’efficacia simile nell’abbattere la viremia sotto le 50 copie: di chi aveva preso 400 mg due volte al giorno del farmaco, dopo 6 mesi l’80% aveva raggiunto viremia irrilevabile; di chi 800 mg due volte al giorno, il 69%; di chi 600 mg una volta al giorno, il 77%; e di chi 1200 mg una volta al giorno, il 75%.

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Anche il guadagno in termini di CD4 è stato analogo nei 4 bracci:

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In generale, BMS-663068 è stato ben tollerato a tutti i dosaggi e Lalezari non ha segnalato problemi di sicurezza.

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Conclusione: questi risultati suggeriscono che BMS-663068 sia efficace quanto uno dei regimi terapeutici standard, quindi inducono BMS a continuare nello sviluppo del farmaco.
Ultima modifica di Dora il lunedì 31 ottobre 2016, 7:52, modificato 2 volte in totale.



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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » lunedì 13 ottobre 2014, 5:18

A IDweek2014 sono stati portati due lavori sul fostemsavir, di cui danno conto sia Liz Hileighman su HIVandHepatits, sia Myles Helfand su The Body Pro:


Cynthia Brinson, del Central Texas Clinical Research, ha presentato i risultati di un trial di fase Iia, su sicurezza, efficacia e rapporto fra dose e risposta su 251 pazienti con già diverse terapie antiretrovirali alle spalle. L’età media dei partecipanti era 39 anni, per il 40% erano donne e circa il 60% non-bianchi. La viremia mediana di partenza era 4,8 log copie/mL e circa il 40% dei partecipanti aveva >100.000 copie/mL. Il numero medio di CD4 era di circa 230 cellule/mm3, con circa il 40% dei partecipanti sotto le 200 copie.

I pazienti sono stati randomizzati in modo da ricevere uno fra i 4 dosaggi di BMS-663068 (400 o 800 mg due volte al giorno o 600 o 1200 mg una volta al giorno), oppure un regime di atazanavir/ritonavir (Reyataz) una volta al giorno. In tutte le combinazioni erano presenti anche tenofovir (Viread) e raltegravir (Isentress). Nessuno dei partecipanti aveva resistenze a nessuno dei farmaci.

  • - I risultati sull’obiettivo primario a 24 settimane sono quelli portati al CROI e descritti nel post precedente e avevano mostrato dei tassi di risposta (con soppressione dell’HIV RNA a meno di 50 copie/mL) rispettivamente dell’80, 69, 77 e 72% per i 4 dosaggi di BMS-663068, mentre del 75% nel braccio di atazanavir. Questi risultati si sono visti indipendenti da sesso, età o etnia.

    - I tassi di risposta nelle persone che partivano con viremia < 100.000 copie sono stati migliori rispetto a quelli di chi aveva viremie più alte, sia nel gruppo del farmaco sperimentale, sia nel gruppo di atazanavir. Parimenti, i tassi di risposta di chi partiva con più di 200 CD4 sono stati migliori di quelli di chi aveva CD4 più bassi.
    Anche in questi casi, non si sono viste differenze nei tassi di risposta sulla base di sesso, età o etnia.

    - Gli aumenti medi dei CD4 sono stati simili in tutti i gruppi, indipendentemente da sesso, età o CD4 di partenza, anche se i partecipanti neri hanno avuto aumenti minori nel gruppo che ha ricevuto BMS-663068 rispetto al gruppo dell’atazanavir.

    - La conclusione dei ricercatori è stata che i tassi di risposta virologica sono stati comparabili fra BMS-663068 e atazanavir/ritonavir, indipendentemente da genere, età, sesso, etnia, viremia e CD4 di partenza.

    - Anche se il campione era piuttosto piccolo, si è osservata una tendenza a maggiori aumenti di CD4 nelle persone che partivano da viremie più alte.

    - Quanto al profilo di sicurezza, l’evento avverso più comune in chi ha assunto BMS-663068 è stato il mal di testa (14% dei partecipanti) e si è visto che non era dipendente dal dosaggio del farmaco. Non si sono verificati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento.


Rispondendo a una domanda dopo la presentazione, Cynthia Brinson ha notato che, anche se c’è la possibilità che si sviluppino resistenze a questo inibitore dell’aggancio, nessuno dei volontari ne ha sviluppate durante le 24 settimane dello studio (il trial complessivamente ne durerà 96).





Slides in Natap: HIV-1 Attachment Inhibitor Prodrug BMS-663068 in Antiretroviral-Experienced Subjects: Week 24 Subgroup Analysis.



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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » mercoledì 25 febbraio 2015, 21:36

Due lavori sul BMS-663068 sono stati presentati al CROI. Gli abstract sono ancora sotto embargo, ma BMS ha pubblicato un comunicato stampa in cui riprende i dati relativi al completamento dei due studi di cui abbiamo parlato nel post precedente. La fase III - sempre su pazienti molto trattati, che hanno esaurito le opzioni terapeutiche standard - è iniziata l'altro ieri.


48-Week Analysis of Investigational HIV-1 Attachment Inhibitor Paves Way for Phase III Trial Initiation

PRINCETON, N.J.--(BUSINESS WIRE)--Bristol-Myers Squibb Company (NYSE:BMY) today announced data from a Phase IIb trial of investigational compound BMS-663068, designed as an HIV-1 attachment inhibitor, in treatment-experienced HIV-1 patients. In the study, which compared BMS-663068 to a pharmacoenhanced protease inhibitor (Reyataz (atazanavir sulfate) and ritonavir), virologic response rates (HIV-1 RNA <50 c/mL) and immunologic reconstitution were similar across the BMS-663068 and Reyataz/ritonavir arms of the trial through 48 weeks. Specifically, 61-82% of BMS-663068 patients had HIV-1 RNA levels <50 c/mL, compared to 71% of Reyataz/ritonavir patients at week 48 (mITT FDA snapshot analysis). HIV-1 RNA levels <50 c/mL typically indicate virus replication is undetectable.

Treatment with BMS-663068 resulted in no dose response safety signals, no treatment discontinuations related to adverse events (AEs), and no treatment-related serious adverse events over the course of the trial. The most common AEs were headache (2% in the 800 mg cohort) and abdominal pain (2% in 1200 mg cohort).

Due to the positive results seen thus far, a Phase III clinical trial of the attachment inhibitor among heavily treatment-experienced patients began on Monday, February 23, 2015. For the purposes of the Phase III trial, heavily treatment-experienced patients are defined as individuals who can no longer formulate a viable regimen (standard three-course treatment regimen) due to accumulation of drug resistance, past intolerabilities or antiretroviral contraindications.


“The attachment inhibitor clinical development program exemplifies our commitment to focusing on patients living with HIV who have high unmet needs,” said Douglas Manion, M.D., head of Specialty Development, Bristol-Myers Squibb. “This development is representative of a continued effort at Bristol-Myers Squibb to find innovative approaches to fighting this disease.”

The Phase IIb study results, presented yesterday at the 22nd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), highlight the novel mechanism of action of the investigational prodrug BMS-663068, which when converted into its active moiety BMS-626529, is designed to bind directly to the HIV gp120 protein, and prevents initial viral attachment to the host CD4+ T cell and entry into the host immune cell.

“Today, due to tremendous advancements in therapy, many patients living with HIV are able to remain healthier and live longer; however, this means that they are usually exposed to multiple therapies over time, and may often develop drug resistance,” said Jacob Lalezari, M.D., Director of Quest Clinical Research and an Assistant Clinical Professor of Medicine at the University of California-San Francisco/Mount Zion Hospital. “Treatment-experienced patients represent an important patient subset, for whom ongoing research and development of new drug classes is being actively pursued.”

Study Design

This ongoing, active-controlled Phase IIb trial, which expands on a previous 24-week analysis presented at CROI last year, randomized 254 treatment-experienced HIV-1 infected patients into four BMS-663068 cohorts. The first cohort (n=43) received 400 mg twice daily (n=43), the second received 800 mg twice daily (n=39), the third received 600 mg once daily (n=45), and the fourth received 1200 mg once daily (n=42). A control group received Reyataz (atazanavir sulfate) and ritonavir, 300/100 mg once daily (n=41). Within the control group and each of the treatment arms, treatment also included raltegravir (400 mg twice daily), in addition to tenofovir disoproxil fumarate (300 mg once daily). The primary study endpoints addressed the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 c/mL at week 24; efficacy and safety at week 48 were assessed as secondary endpoints.

A second study assessing drug-drug interactions between the attachment inhibitor prodrug BMS-663068 with darunavir and ritonavir or in combination with darunavir and ritonavir plus etravirine also was presented at CROI this year. Findings showed that BMS-663068 can be co-administered with darunavir and ritonavir, etravirine alone, as well as darunavir and ritonavir plus etravirine, without dose adjustment. Skin rash (Grade 1–2) was reported in 28.3% of patients in the study, and was considered related to etravirine and darunavir/ritonavir, not to BMS-663068.

Study Design

In this open-label, single-sequence, multiple-dose, three-cohort study in 42 healthy patients, BMS-663068 was administered at 600 mg twice daily (n=14), darunavir and ritonavir at 600 mg/100 mg twice daily (n=14), and etravirine at 200 mg twice daily (n=14). Compared to BMS-663068 administered twice daily alone, co-administration with darunavir and ritonavir increased BMS-626529 maximum serum concentration (Cmax) by ~50%, the concentration of drug in blood plasma against time (AUCtau) by ~60%, and the drug transfer between compartments (C12) by ~90%, respectively. These results are consistent with CYP3A inhibition by ritonavir.

Consistent with CYP3A induction by etravirine, the administration of etravirine decreased BMS-626529 Cmax, AUCtau, and C12 each by ~50%. Darunavir and ritonavir plus etravirine increased BMS-626529 Cmax, AUCtau, and C12 by ~50%, ~30%, and ~30%, respectively, consistent with RTV inhibition of CYP3A predominating over the induction of etravirine. Additionally, BMS-626529 caused minimal changes to the pharmacokinetics parameters of either darunavir and ritonavir, etravirine or darunavir and ritonavir plus etravirine. [...]



alfaa
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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da alfaa » mercoledì 25 febbraio 2015, 23:36

è quindi il primo farmaco di una nuova categoria di farmaci ,che nei trial è stato somministrato da solo e non associato ad altro?



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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » mercoledì 25 febbraio 2015, 23:55

alfaa ha scritto:è quindi il primo farmaco di una nuova categoria di farmaci ,che nei trial è stato somministrato da solo e non associato ad altro?
Ma no, perché dici "da solo"?



alfaa
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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da alfaa » mercoledì 25 febbraio 2015, 23:57

avevo letto negli studi comparativi che era stata somministrata una dose di questo farmaco da solo, comparandolo ad altri regimi però non so che fase era. E' stato associato ai soliti farmaci?

edit:
ah è stato associato ad almeno altri 2 farmaci ,credevo che fossero gruppi diversi(cioè chi aveva assunto viread e i soliti e chi invece solo questo nuovo farmaco)



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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » martedì 21 luglio 2015, 14:28

Sulla base del trial di fase IIb di comparazione con atazanavir/ritonavir presentato al CROI a febbraio, oggi il fostemsavir (BMS-663068) ha ricevuto dalla FDA la designazione di terapia innovatrice (breakthrough therapy) per persone con HIV che hanno già fatto molte terapie e cui sono rimaste poche opzioni terapeutiche.
Naturalmente da usarsi insieme ad altri antiretrovirali.

Questa designazione è importante non solo per chi è rimasto con pochi farmaci a disposizione, ma anche per rende più rapido il procedimento di approvazione del farmaco per tutti.




Fonte BMS: Bristol-Myers Squibb Receives U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for Investigational HIV-1 Attachment Inhibitor for Heavily Treatment-Experienced Patients



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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » lunedì 12 ottobre 2015, 8:27

QUASI COMPLETATA LA FASE IIb DEL TRIAL SU BMS-663068, L'INIBITORE DELL'AGGANCIO STUDIATO PER PERSONE CON DIVERSI FALLIMENTI TERAPEUTICI ALLE SPALLE. IN PARTENZA UNA FASE III.


Un articolo sul numero di settembre di The Lancet HIV ci aggiorna sulla fase II di sperimentazione del fostemsavir a 24 settimane: Safety and efficacy of the HIV-1 attachment inhibitor prodrug BMS-663068 in treatment-experienced individuals: 24 week results of AI438011, a phase 2b, randomised controlled trial.

Inoltre, nei giorni scorsi sono stati presentati a IDWeek 2015 i risultati di un'analisi post hoc su un sottogruppo di partecipanti alla stessa sperimentazione, ma a 48 settimane. Questi dati, pur essendo stati raccolti per valutare le differenze fra i diversi dosaggi testati e non avendo dunque la capacità di dimostrare nulla dal punto di vista statistico, confermano quanto visto dopo i primi 6 mesi di trattamento (report di Mark Mascolini e slides raccolte da Jules Levin a breve nella pagina di Natap dedicata a IDWeek 2015).

È pertanto in partenza un trial di fase III controllato con placebo per testare 600 mg due volte al giorno di BMS-663068 (più un regime di background ottimizzato) SU PERSONE MULTIRESISTENTI, CHE HANNO FALLITO ALTRI REGIMI TERAPEUTICI.

Le slides (riadattate da me) per ricordare l'impostazione del trial e la sintesi dei risultati:

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Ad accompagnare l'articolo di Lalezari e colleghi su The Lancet HIV, un commento di due ricercatori dell'IrsiCaixa, Ester Ballana e José Esté: BMS-663068, a safe and eff ective HIV-1 attachment inhibitor.

Qui viene sottolineato un aspetto del trial di fase IIb, che mi pare sia utile ricordare: uno dei punti di forza del trial era la possibilità di testare il BMS-663068 su un buon numero di pazienti simili a quelli che saranno la popolazione per cui questo farmaco è stato pensato – cioè persone già molto trattate, che hanno molte resistenze ai farmaci e che hanno dunque bisogno di terapie di salvataggio con sostanze che sfruttino meccanismi d’azione nuovi.
I pazienti arruolati in questo trial, però, erano sì tutti “treatment experienced”, ma per lo più avevano fallito regimi di prima o di seconda linea. Questo non li rende realmente persone che necessitano di una terapia di salvataggio, cioè persone con limitatissime opzioni terapeutiche, quindi l’efficacia del BMS-663068 per il tipo di pazienti per cui soprattutto è stato concepito deve ancora essere dimostrata.

Le persone “treatment experienced” richiedono dei regimi antiretrovirali complessi e flessibili, che devono poter essere individualizzati. Quindi i nuovi farmaci devono sia essere attivi contro dei virus resistenti agli altri farmaci, sia poter essere usati in combinazioni anche poco ortodosse, sia non avere interazioni con farmaci usati per trattare patologie concomitanti.

Finora, probabilmente grazie al fatto che il meccanismo d’azione degli inibitori dell’attacco è nuovo, non sono state descritteper il BMS-663068 interazioni rilevanti con altri farmaci. Ma BMS-626529, il progenitore degli inibitori dell’attacco di cui -663068 è un profarmaco, non ha funzionato su tutti i sottotipi di HIV. Questo potrebbe rendere gli inibitori dell’aggancio prescrivibili a un numero limitato di persone.



Keanu
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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Keanu » martedì 13 ottobre 2015, 19:51

Sembrava così innovativo l'approccio degli inibitori dell'aggancio! E invece, a quanto pare, la loro efficacia è piuttosto circoscritta. Dora sai qualcosa sull'emivita del Fostemsavir?



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Re: FOSTEMSAVIR (BMS-663068): inibitore dell'aggancio

Messaggio da Dora » mercoledì 14 ottobre 2015, 6:18

Keanu ha scritto:Sembrava così innovativo l'approccio degli inibitori dell'aggancio! E invece, a quanto pare, la loro efficacia è piuttosto circoscritta.
Ma lo è, innovativo. Inoltre è molto efficace e ben tollerato. Tieni anche conto che questo è solo il primo farmaco della sua classe.
Dora sai qualcosa sull'emivita del Fostemsavir?
Secondo la pagina dedicata al BMS-663068 in aidsinfo.nih.gov, la versione a rilascio immediato 3,2-4,5 ore, quella a rilascio prolungato (con o senza ritonavir) 7-14 ore.

Una delle ragioni per cui lo si sta inizialmente studiando per chi ha esaurito molte opzioni terapeutiche e non per pazienti naive è proprio l'emivita corta, che richiede due somministrazioni al giorno di 600 mg + ritonavir.



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