CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

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Dora
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CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da Dora » giovedì 11 settembre 2014, 7:25

Dal thread [CROI 2014] I NUOVI FARMACI traggo un paio di post dedicati al
cabotegravir (GSK1265744)
, un inibitore dell'integrasi ad azione prolungata di GlaxoSmithKline, attualmente in fase di sperimentazione IIb.
Seguirà un breve aggiornamento da ICAAC 2014.
Dora ha scritto:[divbox]GSK 1265744[/divbox] – Inibitore dell’integrasi di GlaxoSmithKline.

Gerardo Garcia-Lerma, Division of HIV/AIDS Prevention, CDC, ha fatto una presentazione dedicata al 744 sotto forma di iniezioni ad azione prolungata, quindi nel suo uso come PrEP: Monthly GSK744 Long-Acting Injections Protect Macaques Against Repeated Vaginal SHIV Exposures. E di questa non intendo al momento parlare, se non per dire che, in questa ricerca, a 6 macachi femmina è stato iniettato il GSK744 una volta al mese per 4 mesi e poi sono state infettate con SIV per via vaginale 2 volte a settimana, per 22 volte. Nessuna delle scimmie ha sviluppato l’infezione, neppure 20 settimane dopo l’ultima iniezione, mentre tutte quelle di controllo, che avevano ricevuto un placebo, sì.
Si pensa dunque di passare a un trial clinico e di usare il 744 come PrEP per donne.


Invece, l’abstract a firma D. Margolis, C. Brinson, J. Eron, et al. è stato dedicato al 744 nel suo uso insieme alla rilpivirina come terapia orale di mantenimento: #91LB - 744 and Rilpivirine as Two-Drug Oral Maintenance Therapy: LAI116482 (LATTE) Week 48 Results (grazie a J.Levin, che ha reso disponibili le figure del poster mancanti dal libro degli abstract).

Si tratta della presentazione dello studio LATTE (Long-Acting antiretroviral Treatment Enabling), un trial di fase IIa.
Premessa: lo scorso ottobre, all’ICAAC, GSK aveva portato i dati di una meta-analisi fatta su 8 studi clinici di fase I e Ia, in cui si dimostrava che il 744 era stato ben tollerato e non aveva destato preoccupazioni relative alla sicurezza, sia nella formulazione in pillola, sia sotto forma di iniezioni.

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Lo studio portato al CROI ha valutato la combinazione del 744 con un NNRTI, la rilpivirina, confrontandola con combinazioni standard di 2 NRTI + efavirenz e ne ha constatato la non-inferiorità nella soppressione della viremia.

Gli obiettivi dello studio LATTE erano:

  • [divbox]• Valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia di tre diversi dosaggi del 744.
    • Selezionare la dose ottimale per una successiva valutazione.
    • Dimostrare sicurezza ed efficacia di un nuovo regime di mantenimento a 2 farmaci, 744 + rilpivirina.
    • Preparare le basi per uno studio di fase IIb, volto a valutare un regime a lento rilascio, basato su iniezioni di 744 + iniezioni di rilpivirina (TMC278).
    [/divbox]


L’idea è che la rilpivirina e il 744 rimangono così a lungo in circolo, che c’è la possibilità di usarli insieme in una formulazione iniettabile, che possa essere somministrata una volta al mese e liberare i pazienti dall’assunzione quotidiana di pillole. Nelle scimmie le iniezioni di 744 hanno funzionato molto bene. Vedremo la versione iniettabile della rilpivirina, di cui non so niente.

I partecipanti al LATTE sono stati divisi in 4 gruppi e per 6 mesi ciascuno ha preso 2 NRTI – tenofovir/emtricitabina (Truvada) o abacavir/lamivudina (Kivexa) – e come terzo farmaco o l’efavirenz (Sustiva) o uno di tre diversi dosaggi di 744 (10, 30, 60 mg).
Se dopo 6 mesi i partecipanti avevano viremia sotto le 50 copie, allora quelli che stavano prendendo il 744 lasciavano gli NRTI e passavano alla rilpivirina (25 mg).

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Queste, schematicamente, le caratteristiche di base dei 243 volontari: quasi tutti uomini, età media circa 35 anni, per 2/3 bianchi, il 16% con viremie di partenza superiori alle 100.000 copie, con una media di 410 CD4. Il 69% è partito con il Truvada, il 31% con il Kivexa.

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E questi i risultati dello studio a 48 settimane (cioè 24 settimane del regime di mantenimento 744 + rilpivirina):

1. Dopo 24 settimane, l’87% dei partecipanti che assumevano 744 + 2NRTI avevano viremia < 50 copie/mL, con tassi di soppressione praticamente identici per i tre diversi dosaggi, a fronte del 74% di chi assumeva efavirenz.

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2. Dopo 48 settimane, l’82% dei partecipanti che avevano iniziato con il 744 manteneva viremia < 50 copie/mL, a fronte dei 71% di chi prendeva efavirenz. Questo 11% di differenza, però, non è statisticamente significativo a causa del basso numero dei partecipanti.

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3. Tutta la differenza è dipesa dalla peggiore soppressione virale ottenuta con efavirenz nelle prime 24 settimane a causa del maggior tasso di effetti avversi e tossicità (l’unico effetto collaterale rilevante del 744 è stato il mal di testa, comunque generalmente lieve).

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Dora ha scritto:
ciccio ha scritto:Se da quello che ho capito in altri post una cura è veramente lontana, almeno spero che in un futuro vicino si arrivi a somministrazioni divise in mesi (soluzioni iniettabili) che rendano il tutto più semplice e meno tossico, in modo da poter avere uno stile di vita più regolare e diminuzione di effetti collaterali nel corto e lungo tempo, alla fine dei conti se arriveremo a una specie di convivenza con questa <edit automatico> di virus molti problemi anche di carattere psicologico diminuirebbero. Non dico che diventeremo alla stregua dei diabetici...però almeno ci spero :D
Ho aspettato a risponderti, perché ti avrei solo detto "lo spero anch'io". Ieri, però, è stato pubblicato su Nature Medicine un articolo di Elie Dolgin dedicato proprio ai farmaci ad azione prolungata - Long-acting HIV drugs advanced to overcome adherence challenge - e fra le molte considerazioni interessanti ho trovato anche queste informazioni:
  • 1. GlaxoSmithKline— attraverso ViiV Healthcare, la società dedicata esclusivamente all'HIV che ha creato insieme a Pfizer - sta programmando una sperimentazione in cui le
    formulazioni a rilascio prolungato del GSK744 e della rilpivirina
    verranno somministrate una o due volte al mese per vedere se un regime totalmente ad azione prolungata (LA-ART: long-acting antiretroviral therapy) riuscirà a dimostrarsi efficace quanto la ART "classica".

    2. Una società cinese che si chiama Frontier Biotechnologies ha iniziato a testare su esseri umani l'unico altro farmaco ad azione prolungata che ad oggi si conosca, un inibitore della fusione chiamato
    albuvirtide
    . In un piccolo studio durato 7 settimane, hanno somministrato un'infusione di albuvirtide una volta a settimana, insieme a 2 compresse al giorno di Kaletra. Secondo quanto ha dichiarato il direttore scientifico della società, hanno osservato "sicurezza eccellente e potente attività anti-HIV".
    A febbraio hanno iniziato ad arruolare partecipanti per un trial di fase III: si svolgerà in Cina, durerà 48 settimane e prevede di arruolare 420 volontari.

    3. Dei ricercatori del University of Nebraska Medical Center (UNMC) guidati da Howard Gendelman hanno creato una formulazione ad azione prolungata di
    atazanavir + ritonavir
    . Iniezioni settimanali di questi farmaci hanno ridotto di 1000 volte le viremie in un modello murino e mantenuto una buona e continua distribuzione dei farmaci nei tessuti e nel sangue in topi e scimmie.
    Hanno in programma di passare presto in fase I.
Dal momento che questi regimi LA-ART costeranno presumibilmente moltissimo, più della ART classica, perché in generale le formulazioni a rilascio prolungato costano in media l'85% in più rispetto ai farmaci equivalenti standard, al Massachusetts General Hospital è stato costruito un modello per valutare la convenienza economica della LA-ART e si è visto che anche a un prezzo così elevato potrebbe essere conveniente per quel 10-15% di persone con documentata scarsa aderenza alla terapia o con una storia di molteplici fallimenti terapeutici. Se poi si riuscisse a farla costare un pochino di meno, secondo questo modello potrebbe anche diventare conveniente come regime di seconda linea. Secondo le stime fatte, circa la metà delle persone con HIV negli Stati Uniti potrebbe optare per un regime di LA-ART.



Dora
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da Dora » giovedì 11 settembre 2014, 7:26

Una analisi farmacocinetica presentata a ICAAC 2014 ha confermato che cabotegravir, l’inibitore dell’integrasi dell’HIV a lunga durata sviluppato da GlaxoSmithKline sia per il trattamento dell’infezione, sia per la PrEP, raggiunge livelli di concentrazione adeguati nel sangue e ha dimostrato che il genere e l’indice di massa corporea ne influenzano il tasso di assorbimento.

Negli studi clinici di fase I e II, cabotegravir ha mostrato una buona attività antivirale ed è risultato sicuro e ben tollerato, sia nella formulazione di una pillola da prendersi una volta al giorno, sia come nanosospensione iniettabile ad azione prolungata, che può essere somministrata una volta al mese, una volta ogni due mesi o addirittura una volta ogni quattro mesi.

Lo studio presentato a ICAAC da Glaxo ha usato la farmacocinetica di popolazione per stabilire i dosaggi appropriati della versione iniettabile del farmaco da usare nei trial di fase II b. Sono stati dunque raccolti i dati di 8 trial di fase I e II su 4482 osservazioni derivate da 346 persone, compresi età, sesso, razza, indice di massa corporea (BMI), superficie corporea, peso, status dell’infezione, modalità di somministrazione del farmaco (se orale o iniettiva).
I fattori che le analisi statistiche hanno dimostrato avere un effetto statisticamente significativo sui livelli di cabotegravir nel plasma sono stati tre: sesso, BMI e modalità di somministrazione.
L’assorbimento di cabotegravir ad azione prolungata, infatti, risulta ridotto del 20% negli uomini e del 24% delle donne con BMI > 30 (obesità) rispetto a coloro che hanno un BMI mediano.
Di contro, l’assorbimento aumenta rispettivamente del 35 e del 43% in uomini e donne con BMI < 22-23 (peso corretto) rispetto a coloro che hanno un BMI mediano.

Sono stati dunque stabiliti i dosaggi per i trial di fase II b in programma su cabotegravir ad azione prolungata (trattamento: NCT02120352 , PrEP: NCT02076178 e NCT02178800).

Per i regimi terapeutici:
  • - 800 mg via iniezione intramuscolo seguiti da 400 mg una volta al mese;
    - 800 mg via iniezione intramuscolo seguiti da 600 mg una volta ogni due mesi.
Per la PrEP:
  • - 800 mg via iniezione intramuscolo una volta ogni 4 mesi (ma per la PrEP restano ancora da determinare i livelli rettali e vaginali raggiunti da cabotegravir).


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Fonti:



alfaa
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da alfaa » giovedì 11 settembre 2014, 10:57

Dora ma da che dipende la durata del farmaco ad un mese o addirittura 4? Dosaggi diversi? Perchè sono due cose molto diverse, una iniezione ogni 3-4 mesi sarebbe un sogno.

Questo farmaco non ho capito se adesso inizierà la fase 3 o se sta ultimando la fase 2(perchè nel thread leggo fase 2b )



Dora
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da Dora » giovedì 11 settembre 2014, 11:21

alfaa ha scritto:Dora ma da che dipende la durata del farmaco ad un mese o addirittura 4? Dosaggi diversi? Perchè sono due cose molto diverse, una iniezione ogni 3-4 mesi sarebbe un sogno.
Sì. Alfaa, sono questioni di farmacodinamica in cui non sono in grado di addentrarmi, però se vedi i dosaggi che devono essere testati nei trial di fase II b capisci che Glaxo si sta orientando verso due possibilità:

1. un'iniezione da 800 mg la prima volta, e poi una da 400 mg una volta al mese, oppure
2. un'iniezione da 800 mg la prima volta, e poi una da 600 mg ogni due mesi.

I trial diranno quale funziona meglio.
Questo farmaco non ho capito se adesso inizierà la fase 3 o se sta ultimando la fase 2(perchè nel thread leggo fase 2b )
È in fase IIb (NCT02120352 ). La fase III non dovrebbe essere molto lontana.



alfaa
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da alfaa » giovedì 11 settembre 2014, 11:28

Si avevo letto quelle 2 opzioni che avevi scritto, speriamo allora che una dose maggiore per piu tempo funzioni ugualmente bene



Dora
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da Dora » giovedì 11 settembre 2014, 11:33

alfaa ha scritto:Si avevo letto quelle 2 opzioni che avevi scritto, speriamo allora che una dose maggiore per piu tempo funzioni ugualmente bene
Tanto più che non è una dose doppia ... ;)

E poi hai visto che stanno studiando la combinazione con rilpivirina a lungo rilascio (il trial ancora non c'è, ma non ci vorrà molto)? Si potrebbe arrivare a breve a una ART completa da farsi una volta ogni mese o due.



alfaa
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da alfaa » giovedì 11 settembre 2014, 12:07

Già, sarebbe la prima vera svolta :D Sempre art è ma la semplificazione è davvero notevole!

I trial della versione iniettabile della rilvipirina devono ancora iniziare? Essendo un farmaco già conosciuto come si fa in questi casi, servono sempre le 3 fasi canoniche, o comunque dureranno ciascuna meno del solito? Se no si rischia di arrivare ad avere il cabotegravir tra 4 anni circa senza nulla da affiancargli vicino :D



Dora
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da Dora » giovedì 11 settembre 2014, 14:27

alfaa ha scritto:I trial della versione iniettabile della rilvipirina devono ancora iniziare?
È già stato fatto un trial (fase I) per studiare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di somministrazione congiunta di long-acting rilpivirine + long-acting cabotegravir su volontari sani (cfr. NCT01593046).
È stato completato a gennaio e, mentre non credo sia già uscito un articolo su quel trial, ne è comunque uscito uno in cui si riportano i dati di RPV-LA su 66 volontari sani che l'hanno usata come PrEP (cfr. A Compartmental Pharmacokinetic Evaluation of Long-Acting Rilpivirine in HIV-Negative Volunteers for Pre-Exposure Prophylaxis).

Inoltre, esiste un trial (sempre di fase I), che sta reclutando adesso partecipanti, per studiare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica (questa ex vivo) di LA-RPV in volontari sieronegativi (NCT01656018).

E lo studio più avanzato di tutti è un trial di fase IIb per valutare cabotegravir e rilpivirina (sia nella forma standard, sia in quella iniettabile ad azione prolungata), dati separatamente in persone HIV+ naive dopo aver fatto loro raggiungere la soppressione virologica con un regime orale composto da cabotegravir (standard) + abacavir/lamivudina (NCT02120352).

Quindi, come vedi, cabotegravir e rilpivirina long-acting vengono già studiati insieme. Non si è ancora vista l'efficacia antivirale in vivo in persone con HIV, ma credo ci stiamo avvicinando rapidamente a una sperimentazione clinica congiunta.



alfaa
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da alfaa » martedì 23 settembre 2014, 13:00

Ragazzi vorrei chiedervi una cosa. I principi attivi da assumere per combattere l'hiv non devono essere sempre 3 ? (eccetto quei rari casi di monoterapia che non vanno sempre bene poi ) Una associazione di cabotegravir + rilvipirine in forma iniettabile , sarebbe una terapia oltre che insolita (non avevo mai letto di associazioni di inibitori dell'integrasi con gli nnrti ) anche "pericolosa" mettendo insieme 2 principi attivi anzicchè 3. La mia riflessione è errata?



rospino
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Re: CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

Messaggio da rospino » mercoledì 24 settembre 2014, 17:48

alfaa ha scritto:Ragazzi vorrei chiedervi una cosa. I principi attivi da assumere per combattere l'hiv non devono essere sempre 3 ? (eccetto quei rari casi di monoterapia che non vanno sempre bene poi ) Una associazione di cabotegravir + rilvipirine in forma iniettabile , sarebbe una terapia oltre che insolita (non avevo mai letto di associazioni di inibitori dell'integrasi con gli nnrti ) anche "pericolosa" mettendo insieme 2 principi attivi anzicchè 3. La mia riflessione è errata?
La tua riflessione mi pare corretta (anche se sarei più portato a pensare che si cerchi di abbinare due diverse classi di farmaci, ad esempio NRTI + IP, oppure NRTI + NNRTI, ma credo anche che, poiché alcuni farmaci più recente hanno dato risultati interessanti anche in monoterapia (avevo letto qualcosa riguardo al dolutegravir), stanno cercando sempre nuove soluzioni. Non se se hai letto della sperimentazione che probabilmente porterà a una monopillola dolutegravir+rilpivirina (quindi NNRTI + INI), che sono ritenuti tra i migliori antiretrovirali già disponibili.


 
La verità non esiste e la vita come la immaginiamo di solito è una rete arbitraria e artificiale di illusioni da cui ci lasciamo circondare.

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