CENICRIVIROC: inibitore del CCR5/CCR2

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Dora
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CENICRIVIROC: inibitore del CCR5/CCR2

Messaggio da Dora » venerdì 8 agosto 2014, 15:30

Ho pensato di separare dal thread [CROI 2013] I nuovi farmaci un paio di post dedicati al cenicriviroc, perché questo farmaco è ormai in fase di sperimentazione molto avanzata e mi pare utile tenere tutti insieme gli aggiornamenti.

Questa, schematicamente, la situazione secondo il Pipeline Report del luglio 2014:

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Dora ha scritto:La 20° edizione del CROI è stata particolarmente avara di nuovi farmaci: mentre si ha il primo nuovo farmaco in 40 anni contro la tubercolosi e altri sono in arrivo, mentre la pipeline dei farmaci contro l’HCV è in pieno rigoglio, quella degli antiretrovirali sembra piuttosto inaridita.
In attesa che esca uno dei soliti report completi su Natap (cui al momento rimando per i report di Levin e Mascolini sulle singole presentazioni), ho pensato che sia utile tradurre tre articoli scritti da
Liz Highleyman per HIVandHepatitis e ripresi anche da Aidsmap.
Il primo è dedicato al cenicriviroc. Seguiranno il TAF (pro-farmaco del Tenofovir, già GS-7340) e un nuovo NNRTI, l’MK-1439.



CROI 2013: CCR5/CCR2 Inhibitor Cenicriviroc Has Both Anti-HIV and Anti-inflammatory Effects

Il cenicriviroc, che blocca ben due recettori sulle cellule immunitarie, il CCR5 e il CCR2, è efficace contro l’HIV, meglio tollerato degli antiretrovirali oggi disponibili, e ha un’attività immunomodulante che può ridurre l’infiammazione, secondo quanto sostenuto durante una presentazione che si è tenuta il 5 marzo al CROI 2013, ad Atlanta.

Sviluppato da Tobira Therapeutics, il cenicriviroc (prima TBR-652) blocca il CCR5, uno dei due co-recettori che l’HIV usa per entrare nei linfociti T. Esso, inoltre, interferisce con il CCR2, un recettore che si lega alla proteina chemo-attrattiva 1 dei monociti (MCP-1), una citochina che favorisce la migrazione dei monociti.

Benché non sia capito del tutto, il CCR2 gioca un ruolo nell’infiammazione ed è implicato in svariate condizioni, fra cui la fibrosi epatica, la sindrome metabolica, i disturbi cardiovascolari. Una crescente quantità di prove indica che l’infiammazione cronica ha un ruolo in molte condizioni non-AIDS e contribuisce a spiegare perché le persone HIV positive abbiano ancora una mortalità maggiore rispetto alle persone HIV negative della stessa età.

Joseph Gathe, della Therapeutic Concepts di Houston, ha descritto i risultati dello Studio 202, uno studio ancora in corso di fase IIb sul confronto fra cenicriviroc ed efavirenz (Sustiva). Il trial durerà 48 settimane e Gathe ha presentato i dati di un’analisi primaria a 24 settimane.

Oltre ai parametri relativi all’HIV, i ricercatori hanno indagato i marker dell’immunità e dell’infiammazione per stabilire l’effetto del farmaco sul CCR2, in particolare: i livelli di MCP-1 (il ligando del CCR2) e de CD14 solubile (sCD14, un marker dell’attivazione dei monociti). Gathe ha spiegato che nel trial SMART sulle interruzioni terapeutiche un sCD14 più alto era un predittore indipendente di ogni causa di morte.

Questo studio, volto anche a trovare il giusto dosaggio del farmaco, ha arruolato 143 adulti naive agli antiretrovirali, che sono stati testati per essere sicuri che avessero un virus esclusivamente CCR5-tropico (cioè un virus che usa solo il co-recettore CCR5). Anche se più del 90% dei partecipanti erano uomini, il gruppo era razzialmente/etnicamente diversificato, con circa il 69% di bianchi, il 30% di afro-americani e il 25% di ispanici. Il numero medio di CD4 era di circa 400 cellule/mm3 e circa il 20% partiva con alte viremie (100.000 copie/mL o più).

I partecipanti sono stati divisi in modo casuale (2:2:1) in modo da ricevere 100 o 200 mg una volta al giorno di cenicriviroc o 600 mg una volta al giorno di efavirenz, insieme a tenofovir/emtricitabina (Truvada).
Quando lo studio ha avuto inizio, era disponibile soltanto la pillola di cenicriviroc da 50 mg e questo ha richiesto che i partecipanti prendessero 2 o 4 pillole, o l’equivalente in placebo, con la colazione del mattino, 1 compressa di Sustiva o di placebo prima di andare a dormire, e il Truvada quando preferivano.

Risultati

- Alla 24° settimana, simili proporzioni di partecipanti in tutti i bracci avevano raggiunto un livello irrilevabile di HIV RNA (< 50 copie/mL) in un’analisi di “intention to treat”:
  • • 76% con 100 mg di cenicriviroc;
    • 73% con 200 mg di cenicriviroc;
    • 71% con efavirenz.
- Tuttavia, i tassi di non-risposta virologica sono stati più alti nei gruppi del cenicriviroc (12 e 14%) rispetto al gruppo dell’efavirenz (4%). Questa discrepanza è stata largamente attribuibile alla perdita dei dati alla 24° settimana (contata come fallimento), perché molte persone che stavano prendendo il cenicriviroc hanno sospeso il trattamento in anticipo rispetto al protocollo.

- La probabilità di non-risposta non differiva in base ai valori di partenza delle viremie.

- C’è stata una tendenza verso una diminuzione della risposta nelle persone che hanno raggiunto minime concentrazioni del farmaco.

- 5 partecipanti nei bracci del cenicriviroc hanno sviluppato mutazioni resistenti agli NRTI.

- Delle 6 persone che sono state testate, 1 ha avuto un cambiamento del tropismo, passando da un virus esclusivamente CCR5-tropico ad un virus dual-tropico (che usa sia il CXCR4, sia il CCR5).

- Gli aumenti dei CD4 sono stati buoni in tutti i gruppi – rispettivamente 147, 170 e 135 cellule/mm3 – con una tendenza a un maggior aumento fra chi ha ricevuto il cenicriviroc.

- I livelli di MCP-1 sui monociti sono aumentati in modo correlato alla dose in chi ha ricevuto il cenicriviroc – e questo fa pensare che il farmaco stesse realmente bloccando il ligando naturale – mentre sono rimasti stabili in chi ha preso l’efavirenz.

- I livelli di sCD14 sono diminuiti in entrambi i bracci del cenicriviroc, mentre sono aumentati nel braccio dell’efavirenz.

- Il cenicriviroc è stato in genere sicuro e ben tollerato e gli eventi avversi sono stati meno frequenti rispetto al braccio dell’efavirenz.

- Non si sono avuti eventi avversi gravi o casi di morte in nessun braccio dello studio.

- 1 persona (2%) ha sospeso il cenicriviroc a causa di eventi avversi, mentre il 18% dei partecipanti hanno sospeso l’efavirenz.

- In generale, non si sono viste differenze significative nei parametri biochimici in tutti i bracci.

- Tuttavia, il 14% dei pazienti che hanno preso 200 mg di cenicriviroc hanno avuto aumenti di grado 3-4 della creatin fosfochinasi (CPK) , che sono tornati normali alla fine del trattamento.

- Il colesterolo totale, LDL (“cattivo”) e HDL (“buono”) è diminuito fra chi ha preso cenicriviroc, mentre è aumentato fra chi ha preso efavirenz.

“Quando usati in combinazione con Truvada in adulti HIV-1 positivi naive agli antiretrovirali, con virus CCR5-tropico, entrambi i dosaggi giornalieri di cenicriviroc sono risultati efficaci e hanno comportato meno sospensioni a causa di eventi avversi rispetto all’efavirenz, con una diminuzione del colesterolo totale e HDL”, hanno concluso i ricercatori. “L’effetto del cenicriviroc sull’sCD14 merita ulteriore valutazione in trial clinici”.

Gathe ha riconosciuto che il regime usato in questo studio era complesso e l’aderenza difficile e che “probabilmente non può andare bene come componente di una moderna HAART”. Il maggior numero di abbandoni fra chi ha preso il cenicriviroc – che ha portato al più alto tasso di fallimenti – può essere in parte attribuibile alla difficoltà del regime. Da allora, però, è stata sviluppata una compressa con un dosaggio più alto e sono in preparazione combinazioni a dose fissa con altri farmaci.

In futuro – ha ipotizzato Gathe – il successo del trattamento dell’HIV sarà forse stabilito non solo sulla base della riduzione della viremia e dell’aumento dei CD4, ma anche su altri benefici o altri risultati oltre al controllo dell’HIV.


Fonte

J Gathe, J Cade, E DeJesus, et al. Week-24 Primary Analysis of Cenicriviroc vs Efavirenz, in Combination with Emtricitabine/Tenofovir, in Treatment-naïve HIV-1+ Adults with CCR5-tropic Virus. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 106LB.


Dora ha scritto:Aggiornamento sul cenicriviroc ieri [17 ottobre 2013] alla 14th European AIDS Conference a Bruxelles.
Judith Feinberg della University of Cincinnati ha presentato i risultati finali a 48 settimane dello Studio 202 di confronto del cenicriviroc con l'efavirenz in pazienti naive (i risultati a 24 settimane sono raccontati nel primo post di questo stesso thread).
La fase III servirà a testare questo farmaco come alternativa al tenofovir/emtricitabina.



CCR5 inhibitor cenicriviroc shows good activity against HIV, new formulation may reduce dropouts

Phase III development will test cenicriviroc as part of altermative backbone to tenofovir/FTC

Liz Highleyman
Published: 18 October 2013
(...)



Dora
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Re: CENICRIVIROC: inibitore del CCR5/CCR2

Messaggio da Dora » venerdì 8 agosto 2014, 15:33

E veniamo a oggi (riprendendo in parte i dati dell'autunno scorso).

La fase IIb di sperimentazione è stata completata e il farmaco ha dimostrato un buon profilo di sicurezza (Efficacy, Safety, and Tolerability of Cenicriviroc (CVC) in Combination With Truvada or Sustiva Plus Truvada in HIV 1-infected, Antiretroviral Treatment-naïve, Adult Patients Infected With Only CCR5-tropic Virus).

Anzitutto, una sintesi tratta dal Pipeline Report 2014.
Qui ci viene ricordato che Tobira è già da molti anni che sta puntando sul cenicriviroc e che gli ultimi dati completi presentati su questo farmaco risalgono, come detto nel post precedente, allo studio di fase IIb di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti naive portato lo scorso ottobre all’EACS.

Somministrando 100 o 200 mg di cenicriviroc due volte al giorno a 143 pazienti, randomizzati 2:2:1, questi sono stati messi a confronto con un gruppo che ha ricevuto 600 mg al giorno di efavirenz e al gruppo del placebo. Tutti prendevano anche tenofovir/emtricitabina.
Le compresse di cenicriviroc erano da 50 mg, quindi un po' troppe da prendere, soprattutto nel braccio dei 200 mg al giorno.

Caratteristiche di base del gruppo:
  • - mediana dei CD4: 400 cellule/mm3 (range 77-1090);
    - viremie: 25.000 – 40.000 copie/mL (il 14-25% dei partecipanti al trial avevano viremie > 100.000).


A 24 settimane, la soppressione virale (intesa come viremia sotto le 50 copie) è stata raggiunta dal 68% di chi aveva preso 100 mg di cenicriviroc, dal 64% di chi ne aveva presi 200 mg e, sorprendentemente, solo dal 54% di chi aveva preso i 600 mg di efavirenz.

Fallimento virologico è stato documentato in 4 (7%) e 6 (11%) dei pazienti nei bracci da 100 e 200 mg di cenicriviroc e da 1 solo paziente (4%) del braccio dell’efavirenz.
5 pazienti dei bracci del cenicriviroc hanno sviluppato mutazioni resistenti agli NRTI, 2 pazienti fra quanti hanno preso il dosaggio più alto hanno sviluppato mutazioni resistenti agli NNRTI. Nessun problema, invece, nel braccio dell’efavirenz.
Un paziente fra quelli dei 200 mg di cenicriviroc ha sperimentato un cambiamento del tropismo e si è trovato con virus dual-tropico.

Ci sono state molte meno reazioni avverse o disturbi del sonno, nausea a e rash nei due bracci del cenicriviroc che nel braccio dell’efavirenz.

Mentre i problemi nei parametri biochimici sono stati maggiori in chi ha preso il cenicriviroc, soprattutto aumenti del CPK (fosfochinasi della creatina), colesterolo e trigliceridi sono rimasti costanti o diminuiti nei due bracci del cenicriviroc e aumentati nel braccio dell’efavirenz.

I livelli di sCD14, un importante marker di attivazione, sono diminuiti in chi ha preso il cenicriviroc e invece aumentati in chi ha preso l’efavirenz. Il significato clinico di questi dati, però, è ancora da valutare.

Il dosaggio dei 200 mg è stato scelto per la fase III, perché associato a minor rischio di fallimento virologico e di sviluppo di resistenze agli NRTI. L’idea della fase III è quella di valutare un’unica compressa contenente 200 mg di cenicriviroc e 300 mg di lamivudina e di metterla a confronto con tenofovir/emtricitabina (più, in entrambi i gruppi, un terzo farmaco).

Aggiungo che ad AIDS 2014 è stato presentato un poster in cui veniva valutata l’attività antifibrotica del cenicriviroc in un modello murino di fibrosi renale: Antifibrotic activity of dual CCR5/CCR2 antagonist cenicriviroc in a mouse model of renal fibrosis.
L’attività antifibrotica del cenicriviroc era già stata studiata in topi con steato-epatite non alcolica (indotta dalla dieta) e già si era visto che a livello epatico il farmaco riduceva in modo significativo il grado di fibrosi. In questa ricerca, invece, è stato somministrato a topi con fibrosi renale e si è visto che il cenicriviroc ha avuto o nessun effetto (a basso dosaggio) o un effetto modesto (alto dosaggio) nel diminuire il peso corporeo dei topi. Invece, ha dimostrato una buona capacità di ridurre la fibrosi renale.
Visto il buon profilo di sicurezza dimostrato in fase IIb, si è dunque deciso di valutare il cenicriviroc anche nelle patologie fibrotiche.



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Re: CENICRIVIROC: inibitore del CCR5/CCR2

Messaggio da Dora » martedì 12 aprile 2016, 8:37

Dora ha scritto:ad AIDS 2014 è stato presentato un poster in cui veniva valutata l’attività antifibrotica del cenicriviroc in un modello murino di fibrosi renale: Antifibrotic activity of dual CCR5/CCR2 antagonist cenicriviroc in a mouse model of renal fibrosis.
L’attività antifibrotica del cenicriviroc era già stata studiata in topi con steato-epatite non alcolica (indotta dalla dieta) e già si era visto che a livello epatico il farmaco riduceva in modo significativo il grado di fibrosi. In questa ricerca, invece, è stato somministrato a topi con fibrosi renale e si è visto che il cenicriviroc ha avuto o nessun effetto (a basso dosaggio) o un effetto modesto (alto dosaggio) nel diminuire il peso corporeo dei topi. Invece, ha dimostrato una buona capacità di ridurre la fibrosi renale.
Visto il buon profilo di sicurezza dimostrato in fase IIb, si è dunque deciso di valutare il cenicriviroc anche nelle patologie fibrotiche.
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Ieri Tobira Therapeutics ha comunicato un accordo con Dong A, una società coreana che produce evogliptin (Suganon®), un farmaco usato per trattare il diabete di tipo 2. Le due compagnie intendono sviluppare studi clinici che permettano di combinare insieme evogliptin e cenicriviroc, che sta dimostrando forte efficacia anti-infiammatoria e anti-fibrotica, per trattare NAFL (non-alcoholic fatty liver disease) e NASH (non-alcoholic steatohepatitis).

Ho colto l'occasione per cercare aggiornamenti sul trial di fase IIb del cenicriviroc come antiretrovirale messo a confronto con efavirenz in persone con virus R5-tropico e ho visto che è appena stato pubblicato un articolo su AIDS: A 48-week randomized phase 2b study evaluating cenicriviroc versus efavirenz in treatment-naive HIV-infected adults with C-C chemokine receptor type 5-tropic virus.

L’articolo non dice nulla di più di quanto già detto nell’estate del 2014 e ribadisce l’opportunità di passare alla fase III di sperimentazione. Ho cercato in ClinicalTrials.gov, ma un trial di fase III non è ancora stato iscritto (speriamo si affrettino, perché la sperimentazione di questo farmaco sta andando a passo di lumaca).

In compenso, dal momento che

  • - all’aumentare del dosaggio di cenicriviroc, si sono misurati aumenti della MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1), che è una proteina che svolge un ruolo cruciale nel coordinare la migrazione delle cellule, in particolare dei monociti, e che è coinvolta nei processi associati alla sindrome metabolica, alla resistenza all’insulina, all’arteriosclerosi e alla fibrosi epatica – tutti problemi connessi all’attivazione immunitaria cronica associata all’infezione da HIV;
    - e la somministrazione di cenicriviroc ha fatto diminuire l’sCD14, che è un marker di attivazione dei monociti che si sa essere un predittore indipendente di progressione di malattia nell’infezione da HIV (mentre l’efavirenz l’ha fatto aumentare),


si è deciso di fare uno studio di fase IIb su persone HIV negative ma con steatoepatite non alcolica e fibrosi epatica (studio CENTAUR, NCT02217475).

I risultati di questo studio avranno ricadute importanti anche per le persone con HIV, perché ci si augura che confermino gli effetti anti-infiammatori di cenicriviroc, che evidentemente potrebbero essere molto utili per trattare qualsiasi sindrome infiammatoria, anche HIV-correlata.



Dora
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Re: CENICRIVIROC: inibitore del CCR5/CCR2

Messaggio da Dora » venerdì 17 febbraio 2017, 8:58

#CROI2017 THEMED DISCUSSION: CNS TREATMENT STRATEGIES: RISK AND BENEFITS

Michelle L D'Antoni, University of Hawaii, Honolulu, ha presentato un lavoro sugli effetti del cenicriviroc sulla attivazione dei monociti e i disturbi neurocognitivi.

CENICRIVIROC IMPROVES NEUROCOGNITION AND REDUCES MONOCYTE ACTIVATION IN TREATED HIV

Dal momento che si è visto che
  • 1. cenicriviroc diminuisce l'attivazione dei monociti;
    2. i monociti sono implicati nelle disfunzioni neurocognitive;
    3. l'intensificazione con maraviroc, che è un altro farmaco che come cenicriviroc inibisce il CCR5, ha migliorato la funzionalità neurocognitiva,


l'ipotesi di lavoro è stata che cenicriviroc fosse in grado di migliorare le funzioni cognitive diminuendo l'attivazione dei monociti.

È stato dunque fatto uno studio in aperto di 24 settimane, su 14 volontari con viremia soppressa e scarsa funzionalità cognitiva, di intensificazione della ART con il farmaco in esame e si è visto che - insieme all'attesa diminuzione dei livelli di attivazione dei monociti - le funzioni cognitive miglioravano sia in generale, sia specificamente nel campo della memoria e dell'attenzione.

In programma un trial randomizzato e controllato su un maggior numero di pazienti.



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Blast
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Re: CENICRIVIROC: inibitore del CCR5/CCR2

Messaggio da Blast » venerdì 17 febbraio 2017, 20:21

Interessante, quantomeno per i pazienti di una certa età o di infezione lontana. Col fatto poi che lo utilizzano in combinazione con altri antiretrovirali viene superato anche il problema della selezione dei virus X4 o dual-trofici. Va a finire che fanno resuscitare pure il Maraviroc :lol:


CIAO GIOIE

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