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Autore Messaggio
 Oggetto del messaggio: DORAVIRINA
MessaggioInviato: venerdì 21 marzo 2014, 7:45 
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Gli NNRTI oggi disponibili funzionano bene. Ne serve davvero uno nuovo?
A questa domanda ieri Uffa ha risposto: "gli antiretrovirali non sono mai troppi" - così ho deciso, complice il fatto che un paio di settimane fa al CROI Merck ha annunciato di essere pronta a dare inizio alla fase III di sperimentazione, di dedicare un thread tutto suo alla DORAVIRINA (un tempo MK-1439).
Ma la vera ragione che mi ha spinto a parlarne è che


    DORAvirina batte UFFAefavirenz (almeno) 3 a 0.

Infatti, ha dimostrato (anche ai dosaggi più bassi):

    - migliore capacità di soppressione delle viremie,
    - maggior recupero immunologico,
    - minore tossicità (soprattutto a livello epatico), niente incubi, né allucinazioni.



Andiamo per ordine.
Prima un post preparato per il CROI dell'anno scorso.

Da [CROI 2013] I nuovi farmaci

Dora ha scritto:
Ed ora ... ECCO A VOI LA DORAVIRINA! Immagine

CROI 2013: MK-1439, a Novel HIV NNRTI, Shows Promise in Early Clinical Trials

Published on Wednesday, 06 March 2013 00:00 Written by Liz Highleyman

Un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) di nuova generazione – l’MK-1439 – ha dimostrato una forte attività antiretrovirale e una buona tollerabilità in monoterapia in un piccolo studio clinico – hanno raccontato i ricercatori il 5 marzo al CROI.
Gli NNRTI sono in genere ben tollerati e sono adatti ai trattamenti di prima linea dell’HIV, ma costituiscono una classe di farmaci che crea facilmente resistenze. Gli studi preclinici hanno dimostrato che l’MK-1439 ha un’elevata attività contro ceppi dell’HIV che hanno delle mutazioni resistenti ad altri diffusi NNRTI (comprese la K103N e la Y181C). A differenza di un NNRTI molto usato come l’efavirenz (Sustiva), sembra avere scarso potenziale tossico nei confronti del sistema nervoso centrale.

Matt Anderson, della Merck, e colleghi hanno analizzato l’MK-1439 in un trial in doppio cieco, controllato con placebo, in un unico sito a Berlino. I ricercatori hanno valutato sicurezza, tollerabilità, attività antivirale e farmacocinetica del farmaco, nonché la resistenza virale durante la somministrazione di dosi multiple.

Questo studio è stato il primo a testare le dosi multiple di MK-1439 in persone con HIV. La ricerca precedente aveva dimostrato una sicurezza e una farmacocinetica accettabili in volontari HIV negativi, cui era stata data una singola dose fino a 1200 mg (vedere poster 527).

Questa analisi ha incluso 18 persone con HIV mai trattate. Anche se sia gli uomini, sia le donne, sono stati arruolati nel trial solo degli uomini, di età fra i 25 e i 45 anni, con almeno 200 CD4/mm3 all’ingresso nello studio e valori biochimici ed ematologici normali. Le persone con co-infezione con epatite B o C sono state escluse.
I partecipanti sono stati randomizzati per ricevere 25 o 200 mg una volta al giorno di MK-1439, oppure placebo, come monoterapia per 7 giorni. Dopo il completamento del dosaggio, i partecipanti hanno iniziato una terapia antiretrovirale combinata standard per altri 10 giorni, in modo da evitare che l’MK-1439 residuo potesse causare lo sviluppo di resistenze in assenza di altri antiretrovirali.

Risultati

    • L’MK-1439 ha dimostrato una potente attività antivirale.

    • I livelli di viremia sono crollati regolarmente per le persone che prendevano entrambi i dosaggi di MK-1439, mentre sono rimasti stabili in chi prendeva il placebo.

    • Il 7° giorno di trattamento, i declini dell’HIV RNA erano simili in chi prendeva 25 mg e in chi ne prendeva 200, rispettivamente a 1,37 e a 1,26 log.

    • Nessun partecipante ha mostrato prove di comparsa di resistenze dopo 7 giorni di monoterapia.

    • I parametri farmacocinetici dell’MK-1439 erano simili a quelli visti in precedenza nei volontari HIV negativi che avevano preso i medesimi dosaggi.

    • I livelli del farmaco hanno raggiunto uno stato costante dopo 3 o 5 giorni e l’emivita media effettiva nel corpo è stata di 10-16 ore.

    • L’MK-1439 ha continuato ad apparire sicuro e ben tollerato.

    • Anche se circa di ¾ dei partecipanti hanno sperimentato eventi avversi, questi sono stati per lo più da lievi a moderati in intensità e si sono risolti dopo la fine del trattamento.

    • Solo 3 eventi sono stati considerati potenzialmente connessi al farmaco (sudori notturni, mal di testa e perdita di appetito).

    • L’univo evento avverso grave – un aumento degli enzimi epatici in una persona con epatite C acuta – è stato considerato probabilmente non correlato con il farmaco studiato.

    • Ad oggi non sono stati riferiti rash cutanei significativi, eventi neurologici o anomalie nella biochimica.

“L’MK-1439 è stato in genere ben tollerato, senza tendenze significative da un punto di vista clinico o segnali evidenti nei marker vitali, nei valori biochimici o nell’ECG”, hanno concluso i ricercatori. “Si è vista una robusta attività antivirale contro l’HIV-1 sia con la dose giornaliera di 25 mg, sia con quella di 200.”

Anderson ha detto che un trial clinico di fase IIb sta arruolando pazienti per confrontare l’MK-1439 con l’efavirenz, entrambi insieme a tenofovir/emtricitabina (i farmaci presenti nel Truvada). Maggiori dettagli sono disponibili in http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01632345.


Fonti

- M Anderson, J Gilmarti, M Robberechts, et al. Safety and Antiviral Activity of MK-1439, a Novel NNRTI, in Treatment-naive HIV+ Patients. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 100.

- M Anderson, J Gilmarti1, M Robberechts, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses of MK-1439, a Novel HIV NNRTI, in Healthy Subjects. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 527.



Ora il breve annuncio dei buoni risultati portati al CROI di quest'anno e in un prossimo post qualche dettaglio in più.

Dora ha scritto:
Nei prossimi giorni spero di riuscire a preparare un thread a parte, dedicato ai nuovi farmaci di cui si è parlato al CROI 2014, ma non posso evitare di darne qui una anticipazione - per tutti i fan della Immagine DORAVIRINA Immagine: pare che la fase IIb sia andata benissimo.
Si tratta di un trial randomizzato e in doppio cieco su sicurezza, tollerabilità ed efficacia di dosaggi variabili di doravirina somministrati una volta al giorno (25, 50, 100 e 200 mg) in combinazione con tenofovir/emtricitabina (Truvada) e confrontati con 600 mg al giorno di efavirenz.
Eventi avversi sostanzialmente trascurabili.

    Caro Uffa, non c'è proprio storia: la doravirina supera l'efavirenz perfino ai dosaggi più bassi. E i CD4 salgono! Immagine


Immagine

Nella seconda metà del 2014 parte la fase III.






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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
MessaggioInviato: venerdì 21 marzo 2014, 8:11 
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Schifosa...
Vorrà dire che d'ora in avanti, pagherai tu ogni volta che ci vediamo, tanto c'hai le royalty...

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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
MessaggioInviato: venerdì 21 marzo 2014, 8:22 
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uffa2 ha scritto:
Schifosa...
Vorrà dire che d'ora in avanti, pagherai tu ogni volta che ci vediamo, tanto c'hai le royalty...

Uffino, io lo so che per te (e non solo per te!) - quando ti sarà proposto di abbandonare l'uffavirenz per passare alla doravirina - sarà un trauma difficile da digerire.
Immagino che allettarti con l'ottimo controllo delle viremie serva a poco, date le tue ZERO copie/mm3; e pure il sicuro aumento dei CD4 forse su di te non avrà una gran presa. Ma ricorda che il tuo colesterolo ne avrà un beneficio e ricomincerai a mangiare i formaggi che ti piacciono tanto. Inoltre, tutti i tuoi incubi spariranno, ti alzerai la mattina con i gatti che fanno le fusa, entrerai nel forum e troverai tanti messaggi d'amore da parte di tutti gli utenti e il mondo sarà un luogo migliore in cui vivere.

Adesso non mi distrarre, sennò il post sulla DORAvirina all'ultimo CROI non lo scriverò mai.


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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
MessaggioInviato: venerdì 21 marzo 2014, 9:18 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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La presentazione che Javier Morales-Ramirez ha tenuto al CROI può essere ascoltata qui: Safety and antiviral effect of MK-1439, a novel NNRTI (+FTC/TDF) in ART-naive HIV-infected patients.
Io mi baserò sul post che Liz Highleyman ha scritto per Aidsmap e HIV&Hepatitis e aggiungerò qualche diapositiva.

Gli studi preclinici fatti da Merck avevano dimostrato che la doravirina ha un buon profilo di resistenza e, in particolare, rimane attiva contro virus che presentano delle mutazioni che li rendono tipicamente resistenti agli NNRTI (comprese K103N e Y181C). Inoltre, la doravirina viene processata dall’enzima CYP3A4, ma non è né un induttore, né un inibitore di questo enzima, quindi non ha presumibilmente interazioni con altri farmaci.

Lo studio di fase IIb portato al CROI aveva come obiettivo la valutazione di diversi dosaggi di doravirina – in combinazione con tenofovir/emtricitabina (Truvada) – in un confronto con efavirenz (Sustiva) per trattare pazienti naive.
208 i pazienti arruolati da Nord America, Europa e Asia. Fra loro, più del 90% erano uomini, il 74% erano bianchi e il 20% neri, con un’età mediana di 35 anni. I CD4 mediani di partenza erano 375, il 13% dei partecipanti aveva avuto una diagnosi di AIDS. Più dell’80% dei volontari aveva un virus di ceppo B.
I partecipanti sono stati divisi in due gruppi sulla base delle viremie: circa il 30% aveva viremie superiori alle 100.000 copie/mL, e la viremia mediana era di circa 4,5 log.

Morales-Ramirez ha portato i risultati a 24 settimane di uno studio che ne deve durare 96.
Il 76% di chi ha preso doravirina alla 24° settimana aveva raggiunto viremia irrilevabile (<40 copie) a fronte di un 64,3% di chi ha preso efavirenz. I tassi di risposta sono stati simili nei diversi dosaggi di doravirina (25mg: 80.0%; 50mg: 76.2%; 100mg: 71.4%; 200mg: 78.0%).

Immagine

Più dell’80% di tutti i partecipanti dei diversi gruppi hanno raggiunto la soglia di < 200 copie di HIV RNA/mL.

Immagine

Sia la doravirina, sia l’efavirenz hanno funzionato bene in chi aveva viremie più basse prima di iniziare la terapia: in chi aveva meno di 100.000 copie, la soglia delle <40 è stata raggiunta dall’83-89% di chi era nei bracci della doravirina, dal 74% di chi era nel gruppo dell’efavirenz.
In chi invece aveva più di 100.000 copie prima di iniziare, l’irrilevabilità è stata raggiunta dal 50-91% di chi ha preso la doravirina e dal 74% di chi ha preso l’efavirenz (dopo la presentazione, Daniel Kuritzkes ha osservato che, dal momento che talvolta ci vogliono più di 24 settimane a far scendere la viremia in chi parte da più di 100.000 copie, è possibile che al prossimo follow-up la doravirina non sembri più meno efficace in queste persone).

Immagine

L’aumento mediano dei CD4 è stato 137 cellule/mm3 per tutti i bracci della doravirina, a fronte di 121 cellule/mm3 per l’efavirenz.

Immagine

In genere, la doravirina è stata sicura e ben tollerata. Chi l’ha assunta ha avuto meno della metà della probabilità di avere eventi avversi rispetto a chi ha assunto efavirenz (3% doravirina, 7,1% efavirenz) o di dover sospendere il trattamento (2,4% vs 4,8%).

Immagine

Gli eventi avversi più comuni sono stati stordimento (3.6% con la doravirina vs 23.8% con l’efavirenz), sogni strani (9.0 vs 7.1%), diarrea (4.8 vs 9.5%), nausea (7.8 vs 2.4%) and fatigue (6.6 vs 4.8%). Altri eventi avversi a livello di sistema nervoso centrale sono stati insonnia (5.4 vs 7.1%), incubi (1.2 vs 9.5%) e allucinazioni (0.6 vs 2.4%).
In complesso, il 20,5% di chi ha preso doravirina ha lamentato almeno un effetto collaterale al sistema nervoso centrale a confronto del 33,3% di chi ha preso efavirenz.

Immagine

Chi ha preso doravirina ha avuto un miglior profilo lipidico e meno frequenti aumenti degli enzimi epatici rispetto a chi ha preso efavirenz.

Immagine

Conclusione: la doravirina ha dimostrato una forte attività antiretrovirale nei pazienti naive, un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, meno effetti avversi rispetto all’efavirenz.
Sulla base di questi risultati, si è deciso di adottare il dosaggio di 100 mg una volta al giorno per la seconda parte di questo studio (che arruolerà altri 120 pazienti).


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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
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Ciao! Scusate la mia ignoranza.. ma quindi quali sono le fasi e le tempistiche prima che questo nuovo farmaco sia utilizzabile nella pratica quotidiana?


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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
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è in fase II, ora c'è la fase III, poi la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio, poi la contrattazione nei singoli paesi... 4-5-6 anni direi...

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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
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uffa2 ha scritto:
è in fase II, ora c'è la fase III, poi la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio, poi la contrattazione nei singoli paesi... 4-5-6 anni direi...


Una piccola rettifica: grazie all'intercessione di Dora i tempi si ridurranno a 2-3 anni massimo! :lol:


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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
MessaggioInviato: giovedì 27 marzo 2014, 8:42 
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non contateci, lo sanno tutti che dora è una gran perditempo :lol:

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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
MessaggioInviato: domenica 13 luglio 2014, 9:42 
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Buongiorno, il topic è stato diviso in due viewtopic.php?f=2&t=3248


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 Oggetto del messaggio: Re: DORAVIRINA
MessaggioInviato: lunedì 8 settembre 2014, 8:42 
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Partendo dai risultati presentati lo scorso marzo al CROI, è stato portato a ICAAC 2014 un lavoro più dettagliato sulla farmacocinetica della doravirina: Pharmacokinetics (PK) of Doravirine and Exposure-Response Analysis: Efficacy and Safety Implications (slides presto disponibili nella pagina di Natap dedicata al congresso).

L'idea era quella di stabilire sicurezza ed efficacia sulla base dei diversi possibili dosaggi di doravirina (da 25 a 200 mg una volta al giorno) per arrivare a definire il dosaggio migliore da testare nei trial di fase III.

Poiché tutti i diversi gruppi di dosaggio sperimentati hanno dato dei tassi di risposta virologica migliore rispetto ad efavirenz (sia in pazienti con basse viremie, sia in pazienti con viremie > 100.000 copie) e sempre con meno effetti avversi, il dosaggio di 100 mg è stato selezionato per i prossimi trial sulla base di considerazioni più sottili:

    - l'obiettivo di raggiungere una copertura adeguata di alcune mutazioni resistenti (per esempio K103N, Y181C e la duplice mutazione [K103N/Y181C]) contro le quali si è visto in vitro che la doravirina è attiva (100 mg conferiscono un vantaggio contro la duplice mutazione rispetto ai 50 mg, coprendo comunque tutti i virus wild type);
    - la necessità di mantenere adeguate concentrazioni del farmaco nel sangue in situazioni in cui vengono somministrati anche induttori metabolici (perché la doravirina può moderare l'induzione e l'inibizione degli enzimi CYP3A4);
    - la possibilità che 100 mg offrano una maggiore copertura di 50 mg in caso si saltino delle dosi (la doravirina ha un'emivita non lunghissima, fra 11 e 19 ore, e raggiunge il picco fra 1 e 5 ore).


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