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 Oggetto del messaggio: [Anticorpi monoclonali] Ibalizumab
MessaggioInviato: lunedì 26 settembre 2011, 9:06 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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L’Ibalizumab, un tempo TNX-355, è un anticorpo monoclonale (mAB) umanizzato, di origine murina, che viene utilizzato come inibitore dell'ingresso per il trattamento della infezione da HIV, in associazione ad altri farmaci anti-HIV.
Il farmaco agisce su proteine di superficie dei CD4, inibendo il legame fra l’HIV e i corecettori CCR5 o CXCR4 e così impedendo al virus di replicare sé stesso all'interno della cellula.
Inizialmente il brevetto era stato sviluppato da Tanox poi confluita in Genentech, che l’ha a sua volta passato a TaiMed Biologics, una azienda di Taiwan. Tutti questi passaggi hanno reso più complicate le sperimentazioni.

I primi trial clinici hanno dimostrato che ha una certa capacità antivirale (più di 1 log di riduzione delle viremie, quando dato in monoterapia). Come altri mAB, ha una lunga emivita, quindi può non essere somministrato tutti i giorni. Deve però essere somministrato per via endovenosa (cfr. una review del 2010: Ibalizumab: an anti-CD4 monoclonal antibody for the treatment of HIV-1 infection).
Per non farla troppo lunga, in questo video è descritto il suo meccanismo di azione:




Ne parlo oggi, perché all’ultimo ICAAC sono stati presentati i risultati della sperimentazione clinica di fase IIb (S. Lewis, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Ibalizumab in Treatment-Experienced HIV-1 Infected Patients: a Phase 2b Study) e ne ho letto due resoconti molto diversi. Il primo, firmato da Myles Helfand per The Body Pro, pieno di speranza perché questo nuovo candidato farmaco si propone come integrazione alla HAART per persone che hanno sviluppato resistenze alle tre principali classi di antiretrovirali (Ibalizumab Study Casts a Ray of Hope for HIV-Infected People With Extensive Drug Resistance); il secondo, molto meno entusiasta, è uscito du MedPage Today, a firma di Michael Smith (ICCAC: Antibody HIV Therapy Has Mixed Results).
Mentre Helfand usa toni insolitamente enfatici, parlando delle speranze generate da questo farmaco che, pur ancora in una fase relativamente precoce del suo sviluppo, costituisce un’”oasi nel deserto” in cui vivono oggi le persone che si sono giocate la maggior parte degli ARV, evidenziando il fatto che questo mAB può essere assunto non quotidianamente, e concludendo il suo articolo con un'esortazione ai medici che hanno in cura pazienti multiresistenti a darsi da fare per inserirli in questa sperimentazione; dall’altra parte Michael Smith sottolinea come sì, è vero che questo approccio si sta dimostrando sicuro e ben tollerato, ma le riduzioni delle viremie si sono avute in meno della metà dei pazienti; inoltre l’Ibalizumab è il primo mAB ad essere arrivato in fase clinica [non è assolutamente vero!! (*)], il suo meccanismo d’azione non è ancora ben chiaro e con questi farmaci sono obbligatorie molte cautele.



(*) Altri anticorpi monoclonali sono allo studio contro l’HIV e in fase clinica ci sono (almeno a mia conoscenza) il PRO 140 (cfr. Anticorpi monoclonali: PRO 140 e [CROI 2011]15 anni di HAART–che cosa ci riserva il futuro?) e il Cytolin (cfr. [Anticorpi monoclonali] Cytolin).


In breve, i dati portati all’ICAAC da TaiMed Biologics USA sono questi (le slides sono state messe a disposizione da Jules Levin):

Figura 1: sintesi delle caratteristiche del farmaco

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Figura 6: fase 1a, proof of concept a dosaggio singolo

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Figura 7: fase 1b, dosaggi multipli

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Figura 8: progetto di sperimentazione clinica di fase 2a

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Si era visto in passato che l’Ibalizumab era migliore del placebo nel sopprimere la carica virale.


Figura 9: riduzione significativa delle viremie

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Figura 10: risposte immunologiche positive

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Lo studio presentato all’ICAAC è stato una sperimentazione in doppio cieco, ma senza gruppo di controllo con placebo, su 113 persone già molto trattate, che avevano sviluppato resistenze a NNRTI, NRTI e IP e stavano fallendo il regime terapeutico (viremie > 1000, ma in media > 100.000), pur avendo ancora almeno un antiretrovirale efficace (cioè erano in un regime di background ottimizzato – OBR).

I pazienti sono stati randomizzati per ricevere un OBR + Ibalizumab in due dosaggi: 800 mg una volta ogni due settimane, oppure 2000 mg una volta al mese.



Figura 11: progetto dello studio di fase 2b

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In media, i pazienti avevano l’infezione da 17 anni ed avevano più di 40 anni; per la maggior parte erano uomini bianchi; la grande maggioranza, quando è entrata nello studio, aveva meno di 200 CD4.


Figure 12 e 13: caratteristiche dei pazienti

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Figura 14: obiettivi primari

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Figura 15: obiettivi secondari

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Risultati a 24 settimane:

• La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo primario è stata del 44% di coloro che hanno ricevuto il dosaggio di 800 mg e del 28% di coloro che hanno ricevuto il dosaggio più alto, ma questa differenza non è considerata significativa dal punto di vista statistico;
• la diminuzione mediana delle viremie è stata 1,6 log per il dosaggio più basso e di 1,8 per il dosaggio più alto; di nuovo una differenza non significativa dal punto di vista statistico;
• si sono verificati 15 eventi avversi gravi, ma secondo i ricercatori non erano correlati con il farmaco; nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi dipendenti dall’Ibalizumab; non si sono viste anomalie di laboratorio significative dal punto di vista clinico;
• gli effetti collaterali più comuni correlati con il farmaco sono stati rash, diarrea, mal di testa, nausea – senza differenze significative fra i due dosaggi.




Figura 16: le variazioni dei CD4 rispetto al livello basale

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Figura 17: seri eventi avversi non dipendenti dal trattamento

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Figura 18: eventi avversi causati dal trattamento

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Figura 19: anomalie di laboratorio di grado 3-4

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Conclusioni

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I prossimi passi

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Ultima modifica di Dora il venerdì 5 settembre 2014, 15:02, modificato 1 volta in totale.

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MessaggioInviato: lunedì 26 settembre 2011, 19:13 
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Cita:
a causa di eventi avversi dipendenti dall’Ibalizumab


Dora...non me lo sarei MAI aspettato :D

Bello il video, ma dopo quel "molleggio" dove finisce l'hiv?..e se finisce l'effetto del molleggio? ;)


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MessaggioInviato: lunedì 26 settembre 2011, 19:34 
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flavio ha scritto:
Cita:
a causa di eventi avversi dipendenti dall’Ibalizumab

Dora...non me lo sarei MAI aspettato :D

Flavio ... di certo inavvertitamente hai dimenticato un pezzo della frase: ;)
Dora ha scritto:
nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi dipendenti dall’Ibalizumab


Cita:
..e se finisce l'effetto del molleggio? ;)

Si rifà un'infusione?


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MessaggioInviato: lunedì 26 settembre 2011, 19:59 
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Iscritto il: sabato 19 marzo 2011, 1:18
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flavio ha scritto:
Cita:
a causa di eventi avversi dipendenti dall’Ibalizumab


Dora...non me lo sarei MAI aspettato :D

Bello il video, ma dopo quel "molleggio" dove finisce l'hiv?..e se finisce l'effetto del molleggio? ;)


:lol: :lol: :lol: :lol: :lol:

Sarà in partnership con Eminflex: molleggio garantito per 20 anni!


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MessaggioInviato: mercoledì 29 agosto 2012, 17:48 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Dora ha scritto:
L’Ibalizumab, un tempo TNX-355, è un anticorpo monoclonale (mAB) umanizzato, di origine murina, che viene utilizzato come inibitore dell'ingresso per il trattamento della infezione da HIV, in associazione ad altri farmaci anti-HIV.
Il farmaco agisce su proteine di superficie dei CD4, inibendo il legame fra l’HIV e i corecettori CCR5 o CXCR4 e così impedendo al virus di replicare sé stesso all'interno della cellula.
Inizialmente il brevetto era stato sviluppato da Tanox poi confluita in Genentech, che l’ha a sua volta passato a TaiMed Biologics, una azienda di Taiwan. Tutti questi passaggi hanno reso più complicate le sperimentazioni.

I primi trial clinici hanno dimostrato che ha una certa capacità antivirale (più di 1 log di riduzione delle viremie, quando dato in monoterapia). Come altri mAB, ha una lunga emivita, quindi può non essere somministrato tutti i giorni. Deve però essere somministrato per via endovenosa (cfr. una review del 2010: Ibalizumab: an anti-CD4 monoclonal antibody for the treatment of HIV-1 infection).

(...) all’ultimo ICAAC sono stati presentati i risultati della sperimentazione clinica di fase IIb (S. Lewis, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Ibalizumab in Treatment-Experienced HIV-1 Infected Patients: a Phase 2b Study) e ne ho letto due resoconti molto diversi. Il primo, firmato da Myles Helfand per The Body Pro, pieno di speranza perché questo nuovo candidato farmaco si propone come integrazione alla HAART per persone che hanno sviluppato resistenze alle tre principali classi di antiretrovirali (Ibalizumab Study Casts a Ray of Hope for HIV-Infected People With Extensive Drug Resistance); il secondo, molto meno entusiasta, è uscito du MedPage Today, a firma di Michael Smith (ICCAC: Antibody HIV Therapy Has Mixed Results).
Mentre Helfand usa toni insolitamente enfatici, parlando delle speranze generate da questo farmaco che, pur ancora in una fase relativamente precoce del suo sviluppo, costituisce un’”oasi nel deserto” in cui vivono oggi le persone che si sono giocate la maggior parte degli ARV, evidenziando il fatto che questo mAB può essere assunto non quotidianamente, e concludendo il suo articolo con un'esortazione ai medici che hanno in cura pazienti multiresistenti a darsi da fare per inserirli in questa sperimentazione; dall’altra parte Michael Smith sottolinea come sì, è vero che questo approccio si sta dimostrando sicuro e ben tollerato, ma le riduzioni delle viremie si sono avute in meno della metà dei pazienti; inoltre l’Ibalizumab è il primo mAB ad essere arrivato in fase clinica [non è assolutamente vero!! (*)], il suo meccanismo d’azione non è ancora ben chiaro e con questi farmaci sono obbligatorie molte cautele.

I trial di fase 2 e 3 proseguono e ieri WuXi PharmaTech - una compagnia farmaceutica cinese che lavora anche negli Stati Uniti - ha comunicato di aver raggiunto un accordo con la taiwaneseTaiMed Biologics per la produzione di questo anticorpo monoclonale.

    WuXi PharmaTech (NYSE: WX) today announced that it has a contract manufacturing agreement with TaiMed Biologics Inc. for the manufacture of ibalizumab (TMB-355) in support of Phase 2 and Phase 3 clinical trials globally. Ibalizumab is a humanized monoclonal antibody and a member of an emerging class of HIV therapies known as viral-entry inhibitors. This work will be completed at WuXi's biologics manufacturing facilities in China and its biologics testing facilities in the United States.

    "We are pleased that TaiMed Biologics has selected WuXi to manufacture ibalizumab for its global clinical trials because of WuXi's strong technical capabilities and high quality standards," said Edward Hu, Chief Operating Officer of WuXi PharmaTech. "WuXi's integrated biological drug discovery, development, manufacturing and testing service platform provides our customers with a seamless solution to bring their biologics products to the market globally and in China."

    "TaiMed looks forward to working with WuXi to produce clinical-trial supplies of this important new medicine for patients," said James Chang, Chief Executive Officer of TaiMed Biologics. "We are delighted to have such a skilled and reputable partner in WuXi for late-stage manufacturing as we further develop the subcutaneous formulation of our lead product, ibalizumab."


TRIAL CLINICI:



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MessaggioInviato: domenica 1 settembre 2013, 17:00 
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David Ho è uno dei fondatori di TaiMed Biologics, la società che ha acquisito il brevetto dell’Ibalizumab.
E da questo anticorpo monoclonale, che “si attacca” ai CD4 impedendo all’HIV di entrare nella cellula e che si è dimostrato sicuro in diversi trial clinici (di fase Ia, Ib, IIa e IIb) è partito per raddoppiare i bNAbs (broadly neutralizing antibodies) dando vita ai BibNAbs (che sembrano un grazioso scioglilinga, ma in realtà sono dei bNAbs bispecifici).

L’idea è che, in assenza di un vaccino contro l’HIV-1 e con una PrEP (profilassi pre-esposizione) che è molto impegnativa, perché tutta la sua efficacia si gioca su una strettissima aderenza, l’immunizzazione passiva con anticorpi ampiamente neutralizzanti potrebbe offrire una buona opzione preventiva.

Anche se negli ultimi anni di bNAbs ne sono stati scoperti molti, la loro capacità di neutralizzare diversi ceppi di HIV-1 si è dimostrata assai limitata: anche ad alte concentrazioni, riescono a neutralizzare dal 2 al 20% dei ceppi virali e quando sono stati combinati insieme ben 26 bNAbs il massimo di copertura raggiungibile a concentrazioni cliniche è stato dell’89%.

Ecco dunque il colpo da maestro di Ho: a partire dall’Ibalizumab, la creazione di bNAbs bispecifici che si legano sia al CD4, sia – mediante un anticorpo anti-gp120 - alla porzione di proteina virale ENV che corrisponde all glicoproteina 120, bloccando così l’ingresso al virus dopo che si è attaccato al CD4.

Due di questi BibNAbs (PG9-iMab e PG16-iMab), quando sono stati testati in vitro, sono riusciti a inibire 118 ceppi di HIV-1 (tutti i virus che gli sono stati messi davanti), perfino dei virus che erano resistenti ad entrambi gli anticorpi di partenza, e l’hanno fatto a concentrazioni minuscole, addirittura di picomolar.

Usare degli anticorpi anti-HIV-1 come PrEP invece del Truvada potrebbe essere comodo, sia perché sono in genere molto ben tollerati, sia perché hanno un’emivita in vivo assai lunga e potrebbero essere somministrati una volta al mese, o anche ogni due mesi.



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FONTI:


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MessaggioInviato: venerdì 5 settembre 2014, 15:18 
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Finalmente, da ICAAC 2014, un aggiornamento sull'ibalizumab (e specificamente sul trial Safety Study of Ibalizumab Subcutaneous Injection in Healthy Volunteers (TMB-108)).

Subcutaneous Ibalizumab in At-Risk Healthy Subjects

Si ricorda come gli studi di fase II abbiano dimostrato l'attività antivirale di questo anticorpo monoclonale che si lega al CD4 così bloccando l'ingresso all'HIV (era stato dato per via intravenosa ogni 2 o 4 settimane, per 48 settimane).
Ora uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è servito a determinare sicurezza, tollerabilità, farmacodinamica e farmacocinetica di ibalizumab somministrato per via sottocutanea a 24 persone (89% uomini, 65% bianchi, 23% neri, età media 30 anni) a rischio di infezione da HIV: sono stati randomizzati 3:1 in tre coorti con diversi dosaggi (120 mg, 240 mg, 480 mg) e hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea alla settimana, per 4 settimane.

L'anticorpo è stato sicuro e ben tollerato (né eventi avversi seri, né abbandoni del protocollo) e i risultati di farmacocinetica e farmacodinamica supportano lo sviluppo di questo farmaco per regimi long-lasting.

Inoltre, la presenza di ibalizumab nel siero ha inibito ex vivo l'infettività dell'HIV.





P.S. Guardate in questo trial di fase III in persone con HIV con resistenze o intolleranze a che cosa viene accoppiato l'ibalizumab: NCT02028819 :!:


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MessaggioInviato: sabato 6 settembre 2014, 23:54 
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Iscritto il: sabato 16 agosto 2014, 22:26
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LA FDA ha approvato a maggio 2014
FDA Approves Ibalizumab Manufactured by WuXi PharmaTech for Treatment of Patients on Expanded Access

Questo significa che il farmaco potrebbe essere approvato nel 2° semestre del 2015 0 inizi 2016 ?

http://www.taimedbiologics.com/


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MessaggioInviato: domenica 7 settembre 2014, 6:50 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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sun ha scritto:
LA FDA ha approvato a maggio 2014
FDA Approves Ibalizumab Manufactured by WuXi PharmaTech for Treatment of Patients on Expanded Access

Questo significa che il farmaco potrebbe essere approvato nel 2° semestre del 2015 0 inizi 2016 ?

http://www.taimedbiologics.com/

Delle procedure di approvazione dei farmaci so poco, ma credo che in questo caso l'approvazione dell'FDA sia molto vicina, non tanto perché l'ibalizumab ha ricevuto lo status di Investigational New Drug, quanto perché le sperimentazioni di fase II sono andate bene e un trial di fase III come quello con il dolutegravir in uso compassionevole lo porta molto avanti verso la commercializzazione.

Pensi che il fatto che dietro TaiMed c'è David Ho possa aver ammorbidito l'FDA verso una società cinese?


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MessaggioInviato: domenica 7 settembre 2014, 12:25 
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Iscritto il: sabato 16 agosto 2014, 22:26
Messaggi: 53
Non penso.
Ora in Cina è in fase 3° Albuvirtide, penso avrà vita dura per l'approvazione con FDA perchè non è molto potente in termini di riduzione dell'HIV.


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