BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

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Dora
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BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da Dora » mercoledì 14 agosto 2013, 8:21

Riprendo una notizia data nel 2011 da Skydrake in un altro thread per iniziare a parlare di un nuovo farmaco di Biotron, il BIT225, un inibitore della viroporina che pare funzionare sia contro l'HIV, sia contro l'HCV.
Le viroporine sono proteine che partecipano a diverse funzioni virali, in particolare favoriscono il rilascio di particelle virali dalle cellule. Non sono essenziali alla replicazione dei virus, ma ne favoriscono la diffusione.
Qui parlo del farmaco in funzione anti-HIV, anche se un trial dedicato alle persone con co-infezione ha appena completato l'arruolamento dei pazienti.
skydrake ha scritto:Sempre oggi, la Biotron ha annunciato che inizierà la sperimentazione fase 1b/2a del suo farmaco BIT225 anti HIV. Poichè interesserà solo un gruppo di 18 pazienti che riceveranno tale farmaco per un periodo di 10 giorni, i risultati sono previsti già nel primo trimestre del 2012.:
http://clinicaltrials.pharmaceutical-bu ... ial-031011
Un paio di aggiornamenti sul BIT225 (usato come farmaco anti-HIV e non anti-HCV).
  • 1. Il primo non è proprio freschissimo, perché risale a marzo scorso e riguarda i risultati preliminari dell'uso di BIT225 per trattare l'infezione che si nasconde nel reservoir dei monociti, i precursori dei macrofagi. Secondo un comunicato di Biotron, la fase 1b/2a ha dimostrato che il farmaco è capace di colpire la replicazione dell'HIV nei monociti che, una volta infettati, formano un serbatoio di HIV nascosto, costituendo un reservoir nei macrofagi, che sono sparsi in giro per tutto il corpo e hanno una vita molto lunga.
    Il BIT225 ha dimostrato di saper ridurre in modo significativo i livelli di virus presenti in queste cellule e di agire in sinergia con gli antiretrovirali comunemente usati, che invece in genere colpiscono il virus che infetta i linfociti T.
    Il trial è stato condotto a Bangkok su 21 pazienti naive, con alte viremie e un buon numero di CD4. I pazienti hanno ricevuto o 400 mg di BIT225 due volte al giorno, oppure un placebo, per 10 giorni.
Non esistono altre terapie che funzionino in questo modo e sarà interessante vedere il BIT225 all'opera in qualche trial sull'eradicazione.

  • 2. Il secondo aggiornamento è di oggi e arriva sempre attraverso un comunicato stampa. Qui Biotron comunica di aver completato la fase 1 di uno studio in cui è stata utilizzata una nuova forumulazione in capsule del BIT225, che ha consentito di raggiungere livelli del farmaco nel sangue di 160 volte più alti rispetto alla precedente forumulazione in polvere.
    Le capsule vengono assorbite meglio, permettendo di somministrare un dosaggio più basso del farmaco e ottenerne comunque una più alta concentrazione nel sangue.
    Questa nuova formulazione dovrebbe riuscire a migliorare il già buon profilo di sicurezza del BIT225 e quindi di estendere le sperimentazioni cliniche a popolazioni più ampie.
Attendiamo di vedere Biotron presentare questi risultati a un congresso.



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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da uffa2 » mercoledì 14 agosto 2013, 8:35

Quindi, rallenta la fuoriuscita delle cellule dai reservoir... potrebbe essere utile pre HAART oppure in quei casi in cui la HAART ha dei problemi?


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Dora
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da Dora » mercoledì 14 agosto 2013, 10:25

uffa2 ha scritto:Quindi, rallenta la fuoriuscita delle cellule dai reservoir... potrebbe essere utile pre HAART oppure in quei casi in cui la HAART ha dei problemi?
Credo che dobbiamo intenderci sul tipo di "reservoir" di cui stiamo parlando: non penso si tratti di cellule (macrofagi, in questo caso) quiescenti e latentemente infette. Anche se si parla di un "serbatoio" di virus "che si nasconde", non è virus latente, ma attivamente replicante, che viene bloccato dal BIT225 mentre tenta di diffondersi al di fuori dei macrofagi:
  • despite a higher number of infected cells in macrophage populations than in T-cell populations, there is a 10-fold difference between the virus output from macrophages and that from an equal number of T cells, with the majority of the virus remaining sequestered intracellularly within the macrophages and hidden from the host. (Da Antiviral Efficacy of the Novel Compound BIT225 against HIV-1 Release from Human Macrophages - L'articolo del 2010 che, con tanti dettagli, spiega il BIT225 e il suo meccanismo d'azione.)
Dora ha scritto:Attendiamo di vedere Biotron presentare questi risultati a un congresso.
Contrordine! :oops:
Lo scorso luglio, mi era completamente sfuggito che Biotron ha presentato i dati sul BIT225 contro il reservoir dei monociti a IAS 2013. Ed ecco il report che Mark Mascolini ha scritto per Natap (con questo spero si dia anche risposta alla domanda di Uffa sul possibile utilizzo di questo nuovo farmaco):

BIT225, a Novel Assembly Inhibitor, Cuts HIV Load in Monocyte Reservoir

7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, June 30-July 3, 2013, Kuala Lumpur

Mark Mascolini


BIT225, a novel antiretroviral that inhibits viral assembly by blocking Vpu ion channel activity, reduced HIV dissemination from monocytes in the first trial of this agent in HIV-positive people [1].

Biotron scientists developed BIT225 to disrupt HIV assembly in macrophages, early targets of HIV infection that become a persistent viral reservoir. BIT225 reduces viral release from monocyte-derived macrophages by stifling ion channel activity of the HIV protein Vpu [2]. A phase 1 trial demonstrated the tolerability of BIT225 in healthy volunteers. BIT044 is a phase 1b/2a trial of BIT225 in HIV-positive adults in Thailand.

The trial took a new approach to assess HIV activity in CD14 monocytes during 10 days of BIT225 monotherapy by measuring HIV output from cells isolated from BIT225-treated people. The Biotron team did not directly measure viral load in study participants, anticipating that falling viral loads would be unlikely in a brief monotherapy trial of an agent that targets HIV in macrophages.

The investigators randomized 14 antiretroviral-naive adults to BIT225 and 7 to placebo. Participants had a viral load above 5000 copies and a CD4 count above 350. The investigators collected blood on days 0, 5, 10, and 20, isolating CD14 monocytes by magnetic bead sorting at each time point. The Biotron team combined isolated CD14 monocytes with MT4 cells and cocultured the cells ex vivo for 25 days. They determined HIV replication in coculture supernatants by p24 assay after 5, 10, 15, 20, and 25 days of culture.

There were 7 men and 7 women in the BIT225 arm and 4 men and 3 women in the placebo arm. Age averaged 30.4 in the BIT225 group and 27 in the placebo group. Median (range) viral load stood at 27,997 copies (3560 to 276,930) in people randomized to BIT225 and 20,521 copies (6109 to 81,829) in those randomized to placebo. Respective median (range) CD4 counts were 441 (299 to 835) and 482 (261 to 617).

Two people withdrew from the BIT225 group because of grade 1 and 2 headache, nausea, and vomiting. All placebo patients completed the trial. Twelve of 14 people randomized to BIT225 complained of headache, 9 complained of nausea, and 5 had vomiting. Respective numbers in the 7-person placebo group were 2, 2, and 1. One person interrupted BIT225 for 2 days because of palpitations. After the trial Biotron developed "an optimized capsule formulation" of BIT225 and tested it in healthy volunteers.

In the 7 participants receiving placebo, the amount of virus in CD14 monocytes remained constant throughout the trial. In the 12 treated participants receiving BIT255, the amount of virus in cocultured monocytes declined from day 0 to day 5 and remained lower throughout 20 days of treatment. The researchers divided the 12 BIT225-treated people into two groups determined by median viral load. The 6 participants with a viral load above the median 4.43 log10 copies had significantly less virus in cocultured monocytes on day 5 and later than on day 0.

The investigators also stored CD14-positive and negative T cells for single-copy HIV RNA and DNA assays. As they anticipated, BIT225 had no effect on viral load or CD4 count through 10 days of treatment.

In 2 participants who gave cerebrospinal fluid (CSF) samples 4 hours after dosing on day 10, BIT225 concentrations were detectable in CSF, though at lower levels than in plasma (87.8 versus 3550 ng/mL in one patient, 24.4 versus 1620 ng/mL in the other patient).

The investigators concluded that BIT225 has a significant impact on viral burden in monocytes of people with high viral loads. They proposed that "by targeting these cells and preventing (re)seeding of the myeloid reservoirs, BIT225 has a potential role in the eradication strategy of HIV-1."


References

1. Wilkinson J, Luscombe C, Ewart G, et al. BIT225, a novel Inhibitor of HIV-1 release from HIV-1 reservoirs of the myeloid lineage. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, June 30-July 3, 2013, Kuala Lumpur. Abstract MOLBPE11.

2. Khoury G, Ewart G, Luscombe C, Miller M, Wilkinson J. Antiviral efficacy of the novel compound BIT225 against HIV-1 release from human macrophages. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:835-845. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812169/


Qui sono disponibili in PDF le diapositive della presentazione di John Wilkinson a Kuala Lumpur, durante il seminario Towards an HIV Cure:

E questo è il poster presentato durante il congresso:

BIT225, a Novel Inhibitor of HIV-1 Release from HIV-1 Reservoirs of the Myeloid Lineage

John Wilkinson*1, Carolyn Luscombe1, Gary Ewart1, Stephen Kerr2, Nattaya Tanliang3, Winai Ratanasuwan3, Robert Murphy4, and Michelle Miller1 1Biotron Limited, Sydney, Australia 2HIV-NAT, Bangkok, Thailand 3Siriraj Hospital, Bangkok, Thailand and 4Northwestern University, Chicago, IL, US

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Dora
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da Dora » giovedì 5 dicembre 2013, 9:30

Oggi Biotron presenterà a Miami i dati del trial di fase IIa sull'azione del BIT225 sui monociti/macrofagi di 21 persone con infezione da HIV, in una relazione intitolata A Phase 2a Study of the Safety, Pharmacokinetics and Antiviral Activity of BIT225 in Patients with HIV-­1 Infection.
Da Lafeuillade notizie su quanto si sta dicendo nel workshop sui reservoir etc. non ne arrivano e devo ammettere che questa specie di embargo mi risulta incomprensibile.
Fortunatamente, però, ci ha pensato Biotron a rendere pubblico il poster mediante un comunicato stampa.

Si era visto che il BIT225 era riuscito a colpire e ridurre i livelli di virus nelle cellule che costituiscono un reservoir (attivo, non latente) nella linea dei monociti/macrofagi (CD14+). I nuovi dati presentati oggi da John Wilkinson dicono che il trattamento per 10 giorni con BIT225 non solo è riuscito a fermare la produzione, ma anche a ridurre la quantità di virus in queste cellule.
Lo studio è stato randomizzato, controllato con placebo, in parallelo e in doppio cieco su pazienti naive.
In questo trial, a differenza che in quelli su sostanze che colpiscono il virus nei linfociti T, non sono stati misurati né la viremia dell’HIV, né gli aumenti dei CD4 – effetti improbabili in questo caso di breve monoterapia con una sostanza che colpisce la replicazione dell’HIV nei macrofagi e nelle cellule della linea mieloide.

Ora si è dimostrato che

  • 1. i 10 giorni di trattamento con BIT225 hanno fatto diminuire l’HIV DNA totale all’interno dei monociti (fig.1);
    2. questa risposta è stata maggiore nei pazienti che fin dall’inizio avevano HIV DNA totale più alto (fig.2);
    3. la diminuzione di virus osservata nel comparto dei CD14+ è stata confermata da un test in co-coltura, che misurava il virus capace di replicazione che aveva origine da quelle cellule (fig.3);
    4. nel test di co-coltura l’effetto del BIT225 è stato maggiore nelle persone che avevano viremie più alte (fig.4);
    5. nella coorte che ha ricevuto il placebo non si sono visti i cambiamenti nel carico virale osservati in chi ha ricevuto il farmaco;
    6. il BIT225 è stato ben tollerato e i livelli nel plasma che è riuscito a raggiungere sono stati adeguati. L’analisi del liquido cerebro-spinale ha dimostrato che il farmaco riesce ad oltrepassare la barriera emato-encefalica;
    7. dopo la fine del trial, è stata preparata una formulazione del farmaco in capsule, che è stata testata in volontari sani.


Secondo quanto sostiene Biotron, “gli ultimi risultati dimostrano che il BIT225 è in grado di svuotare il serbatoio di virus presente in queste cellule reservoir. I dati supportano ed ampliano i risultati incoraggianti di cui abbiamo dato conto in passato raggiunti dal BIT225 nei pazienti con HIV”.
L’idea della società australiana è che questo composto possa essere in futuro incluso in una strategia di eradicazione del virus, perché può riuscire a bloccare i cicli di infezione e re-infezione che si innescano a partire dai monociti/macrofagi, che sono cellule che hanno una vita molto lunga e non vengono raggiunte bene dalla ART tradizionale.

E questo è il poster:


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Dora
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da Dora » domenica 20 luglio 2014, 14:37

Poster sul BIT225 presentato ad AIDS 2014.

Dopo avere comunicato i risultati del trial di fase Ib/IIa randomizzato e con placebo, in cui si è vista una riduzione del reservoir nei monociti, Biotron presenta a Melbourne gli effetti della somministrazione di BIT225 sui marker di immunoattivazione, valutando in particolare i livelli di 2 marker di attivazione dei monociti - sCD163 e neopterina. Nel caso del primo, si è vista una diminuzione statisticamente significativa (p=0,04) e progressiva, che ha portato a una normalizzazione dei valori del marker dopo soli 10 giorni di somministrazione del farmaco. Poiché il 20° giorno, cioè 10 giorni dopo la fine della somministrazione, l'sCD163 è risalito, questo è stato interpretato come un segno della ripresa della replicazione virale nei monociti.
Non si sono invece visti mutamenti nei livelli di neopterina, che è un marker che indica che nei linfociti T si sta verificando una replicazione attiva dell'HIV.


BIT225 therapy reduces HIV-1 burden in monocyte cells and decreases immune activation

J. Wilkinson1, C. Witherington1, C. Luscombe1, G. Ewart1, K. McBride1, N. Tanliang2, W. Ratanasuwan2, R. Murphy3, M. Miller1

1Biotron Limited, Sydney, Australia, 2Siriraj Hospital, Bangkok, Thailand, 3Northwestern University, Chicago, United States


Background: BIT225 is a first in class antiviral drug that blocks Vpu ion channel activity resulting in disrupted HIV-1 assembly within the host cell. In a phase 1b/2a randomized study of the safety, pharmacokinetics and antiviral activity of BIT225 in 21 HIV-1+, antiretroviral therapy naïve subjects receiving BIT225 at 400 mg BID or placebo treatment for 10 days (randomized 2:1), we have previously reported the ability of BIT225 to significantly reduce the viral burden within the monocyte reservoir. Here, we evaluate BIT225 therapy on patient immune activation in these treated individuals.

Methods: CD14+ monocytes isolated from the peripheral blood on days 0, 5, 10 and 20 of treatment were cocultured ex vivo with MT4 T cells. De novo HIV-1 replication was measured by p24 activity of virus released into the culture supernatant out to day 25 of coculture. Additionally, the activation markers sCD163 and neopterin levels were quantitated in patient plasma at each of these treatment time points by ELISA.

Results: BIT225 treatment significantly reduced the viral burden in patients'' monocyte cells, with a greater effect seen in individuals with higher viral loads. High plasma levels of sCD163 significantly correlated with higher HIV-1 viral loads at baseline and throughout BIT225 therapy (p=0.0001, r=0.53). Treatment with BIT225 resulted in a significant (p=0.04) decrease in sCD163 levels, 3.98 ±0.37 ng/mL at baseline to 3.6 ±0.37 ng/mL at day 5, that normalised at day 10. At day 20, 10 days after BIT225 cessation, sCD163 levels were significantly (p=0.04) elevated from baseline, 4.37 ±0.41 ng/mL, suggesting the resumption of HIV-1 replication within this myeloid population. No changes were observed in the levels of neopterin, a monocyte activation marker driven by IFN-γ from activated T cells, indicative of ongoing viral replication within the T cells.

Conclusions: Even during a short duration of treatment, BIT225 significantly reduces the viral burden in the monocyte compartment in HIV-1 infected patients and transiently reduces immune activation in these patients as measured by sCD163 levels. BIT225 is a first in class antiviral that is capable of inhibiting viral production in the myeloid cells of HIV-1 infected individuals.



sun
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da sun » lunedì 13 ottobre 2014, 13:36

Comunicato stampa Biotron sull'efficacia nell'epatite C di BIT 225.
http://www.biotron.com.au/wp-content/up ... itis-C.pdf



Dora
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da Dora » giovedì 10 dicembre 2015, 9:03

Accompagnato da un sobrio comunicato stampa, è stato pubblicato nei giorni scorsi fra gli advance access del Journal of Antimicrobial Chemotherapy l'articolo di Biotron relativo ai risultati del trial sul BIT225 in 21 persone con HIV: A Phase 1b/2a study of the safety, pharmacokinetics and antiviral activity of BIT225 in patients with HIV-1 infection.

I dati sono stati anticipati e discussi in diversi congressi negli ultimi due anni, quindi vi rimando ai post precedenti.
L'idea di Biotron - che conta di iniziare nei prossimi mesi un trial di fase II su BIT225 in combinazione con ART - è che questo farmaco, avendo dimostrato una certa efficacia nel trattare l'infezione delle cellule della linea mieloide (monociti, macrofagi, microglia) grazie al suo specifico meccanismo d'azione e alla sua capacità di penetrare attraverso la barriera emato-encefalica e di raggiungere cellule localizzate nei tessuti, possa avere un chiaro beneficio clinico nel limitare la disseminazione del virus a partire da cellule che gli antiretrovirali classici raggiungono con difficoltà.
Biotron ritiene inoltre che BIT225 potrebbe essere utilizzato in strategie di shock and kill contro il reservoir latente, poiché i farmaci anti-latenza sperimentati in questo momento riattivano il virus causando nuovi cicli di infezione produttiva, quindi possono sì riuscire a ridurre il reservoir, ma possono anche avere l'effetto opposto di farlo aumentare.
Scrivono gli autori nelle conclusioni dell'articolo:
  • La generazione de novo di un gran numero di virioni con l'uso di sostanze come il vorinostat e la romidepsina richiede una ART efficace, capace di dirigersi sia verso i linfociti T, sia verso le cellule mieloidi infette, per riuscire effettivamente a impedire un aumento netto delle dimensioni del reservoir. Poiché colpisce le cellule della linea mieloide e impedisce il formarsi o il ri-formarsi dei reservoir, BIT225 ha un possibile ruolo nella strategia di eradicazione di HIV-1.



alfaa
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da alfaa » giovedì 10 dicembre 2015, 22:49

Mi sembra un'ottima notizia no? Una sperimentazione che sta in una fase neanche inizialissima e che oltre a poter essere usato come probabile farmaco di lunga durata potrebbe esserfe usato per una eradicazione/ cura funzionale!

Quando si dice che potrebbe servire nella strategia shock and kill ci si riferisce esclusivamente alla fase kill vero? Tuttavia il vero problema se ho ben capito sono le sostanze antilatenza, cioè quelle attuali non risvegliano molto fino ad oggi se ho ben capito

Ho una domanda poi che mi stava venendo ora: la haart non riesce a distruggere i reservoir e quindi è necessaio risvegliarli... ma quello che mi chiedevo ora è se non sia possibile che questo o magari farmaci futuri riescano a azzerare il virus oltre che nel sangue anche nei reservoir. potrebbe essere una cosa possibile prima o poi? Senza dover affannarsi a cercare qualcosa che lo risvegli perchè tanto un farmaco arriverebbe la dove ora quelli attuali non arrivano



nuovo giorno
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da nuovo giorno » venerdì 11 dicembre 2015, 0:50

Ogni volta che inizio a leggere un argomento aperto da Dora in questa parte del forum, ho sempre come l'impressione di iniziare a leggere un romanzo. All'inizio è noioso, non capisci bene l'ambientazione, non conosci i personaggi e i legami tra di loro, pensi che sarà la solita storia trita e ritrita di amore, gelosie, vendette o intrighi internazionali. Poi cominci ad abituarti alle sigle strane, quattro lettere tre numeri messi insieme senza saperne la logica, cominci a capire chi sono i personaggi e li segui nelle loro varie fasi di sviluppo. In seguito ti accorgi che anche se l'argomento, il tema trattato è sempre lo stesso, in realtà c'è sempre qualcosa di nuovo, di originale. C'è sempre un personaggio che aspira a divenire eroe quando negli altri capitoli era stato del tutto trascurato. Anche quando non succede niente, quando ci sono le pause, interruzioni, in realtà succede qualcosa, perché parallelamente, altrove, si sta svolgendo un'altra storia che poi alla fine influenza anche questa di storia. Possono nascere competizioni, sfide, gemellaggi, abbinamenti sinergici, strategia d'attacco. Alla fine sei talmente preso che non vedi l'ora venga pubblicato il prossimo capitolo per fantasticare e magari sapere come va a finire.

Dora, grazie e a quando il prossimo capitolo?



Dora
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Re: BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

Messaggio da Dora » venerdì 11 dicembre 2015, 4:18

nuovo giorno ha scritto:Ogni volta che inizio a leggere un argomento aperto da Dora in questa parte del forum, ho sempre come l'impressione di iniziare a leggere un romanzo. All'inizio è noioso, non capisci bene l'ambientazione, non conosci i personaggi e i legami tra di loro, pensi che sarà la solita storia trita e ritrita di amore, gelosie, vendette o intrighi internazionali. Poi cominci ad abituarti alle sigle strane, quattro lettere tre numeri messi insieme senza saperne la logica, cominci a capire chi sono i personaggi e li segui nelle loro varie fasi di sviluppo. In seguito ti accorgi che anche se l'argomento, il tema trattato è sempre lo stesso, in realtà c'è sempre qualcosa di nuovo, di originale. C'è sempre un personaggio che aspira a divenire eroe quando negli altri capitoli era stato del tutto trascurato. Anche quando non succede niente, quando ci sono le pause, interruzioni, in realtà succede qualcosa, perché parallelamente, altrove, si sta svolgendo un'altra storia che poi alla fine influenza anche questa di storia. Possono nascere competizioni, sfide, gemellaggi, abbinamenti sinergici, strategia d'attacco. Alla fine sei talmente preso che non vedi l'ora venga pubblicato il prossimo capitolo per fantasticare e magari sapere come va a finire.

Dora, grazie e a quando il prossimo capitolo?
Ah ... questo non posso proprio anticiparlo. Non vorrai che rovini la sorpresa, vero? :D



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