FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità naturale

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Dora
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FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità naturale

Messaggio da Dora » giovedì 8 settembre 2011, 12:53

Anthony Fauci e Margaret Johnston pubblicano oggi su The New England Journal of Medicine delle brevi considerazioni sulle difficoltà che incontra lo sviluppo di un vaccino contro l’HIV.

Poiché anche di recente si è fatto un gran parlare della scoperta di nuovi anticorpi neutralizzanti (cfr. la discussione aperta da Skydrake: Possono gli anticorpi essere veramente efficaci contro l’HIV), l’articoletto di Fauci mi sembra fare bene il punto della situazione.


HIV Vaccine Development – Improving on Natural Immunity

Anche se alcuni metodi per prevenire l’infezione da HIV si sono dimostrati in vario grado efficaci, c’è un sostanziale accordo nel sostenere che un vaccino sicuro e funzionante contro l’infezione da HIV sarebbe uno strumento preventivo cruciale per riuscire davvero a controllare e a metter fine alla pandemia globale di AIDS. Per quasi tutti i patogeni importanti contro i quali sono stati sviluppati dei vaccini efficaci – il vaiolo, il morbillo, il poliovirus – esiste un modello di protezione naturale: la risposta immunitaria al patogeno riesce a ripulire completamente l’organismo dal microbo e conferisce una protezione duratura contro eventuali reinfezioni. Date queste condizioni, il sistema immunitario umano ci ha già dato prova del fatto che è in grado di generare una risposta protettiva. Questo ha portato a sviluppare un principio basilare della vaccinologia: il modo migliore per sviluppare un vaccino efficace consiste nel progettare un candidato che imiti l’infezione e induca delle risposte simili a quelle dell’immunità naturale.

Sfortunatamente, questa lezione non è applicabile all’infezione da HIV. Fin da metà anni ’80, sappiamo che la risposta immunitaria naturale dell’organismo all’infezione da HIV è del tutto inadeguata. Una risposta immunitaria “naturale” che sia in grado di controllare adeguatamente l’infezione da HIV o non avviene per niente, oppure avviene troppo di rado, o è troppo debole, o inizia troppo lentamente.
Pertanto, un obiettivo fondamentale per ottenere un vaccino che funzioni è di indurre nell’organismo una risposta che sia diversa, sia per qualità sia per quantità, da quella indotta dall’infezione naturale – una risposta che è stata chiamata “immunità innaturale”. (1)

Anche se recentemente un candidato vaccino ha mostrato una modesta protezione, non è però riuscito ad indurre contro l’HIV né un antisiero ampiamente neutralizzante, né grandi risposte dei linfociti T citotossici. Questa scoperta fa pensare che l’acquisizione di una modesta protezione contro l’HIV potrebbe essere mediata da meccanismi non-neutralizzanti – per esempio, una citotossicità cellulo-mediata dipendente dagli anticorpi, un’inibizione virale cellulo-mediata dipendente dagli anticorpi, o altre risposte che in genere non vengono associate con l’efficacia di un vaccino. (2)
Ciò nonostante, nella maggior parte delle infezioni virali, la comparsa di anticorpi, soprattutto anticorpi neutralizzanti, si correla strettamente con la clearance del virus e la conseguente protezione da una reinfezione. Pertanto, l’induzione di anticorpi neutralizzanti è stata utilizzata come gold standard per valutare la protezione contro un’infezione indotta da un vaccino – ed è un obiettivo corretto anche per l’infezione da HIV, dal momento che l’infusione passiva di molti anticorpi ampiamente neutralizzanti ha completamente impedito l’acquisizione del virus in modelli di primati non umani. (3)
Anche se gli anticorpi non-neutralizzanti sembrano in qualche modo aver contribuito alla protezione delle scimmie in questo modello, è probabile che un vaccino contro l’HIV che comporti la produzione di anticorpi ampiamente neutralizzanti prima o immeditamente dopo l’esposizione al virus possa essere davvero efficace. Dal momento che l’infezione da HIV non induce anticorpi ampiamente neutralizzanti in modo naturale, una sfida chiave consiste dunque nell’indurre tali anticorpi.

Gli anticorpi neutralizzanti generati durante l’infezione da HIV sono per lo più diretti contro porzioni esposte e altamente variabili della proteina envelope del virus. Gli anticorpi che si rinvengono agli inizi dell’infezione sono diretti contro il ceppo virale infettante, che evolve rapidamente per non essere riconosciuto. Invece, gli anticorpi che neutralizzano un’ampia varietà di ceppi virali – cioè gli anticorpi ampiamente neutralizzanti – si dirigono contro delle regioni altamente stabili della envelope, che sono essenziali per permettere al virus di entrare nella cellula ospite. Sfortunatamente, questi siti stabili sono nascosti dai glicani, in parte incorporati nella membrana del virus, o comunque relativamente inaccessibili al riconoscimento da parte del sistema immunitario. Per queste ragioni, gli anticorpi ampiamente neutralizzanti si trovano raramente nel siero delle persone in infezione acuta. Quando compaiono, sono rilevabili almeno 1 o 2 anni dopo l’inizio dell’infezione e non sembrano avere alcuna rilevanza clinica. (4)

Una sfida importante per chi cerca un vaccino contro l’HIV è la progettazione di un vaccino che induca le risposte immunitarie innaturali di cui si è detto. L’applicazione di nuovi strumenti di ricerca allo studio degli anticorpi ampiamente neutralizzanti sta aiutando nella costruzione di vaccini capaci di indurre tali anticorpi. Fino a poco tempo fa si riteneva che il corpo umano fosse incapace di produrre questi anticorpi: si erano trovati solo pochi anticorpi monoclonali ampiamente neutralizzanti e raramente questi derivavano dai linfociti B di pazienti HIV+.
Tuttavia, con l’uso di screening particolarmente sensibili di cloni di linfociti B derivati da persone con HIV, con la clonazione rapida dei loro geni per le immunoglobuline e con la caratterizzazione degli anticorpi monoclonali che ne risultavano, si è capito che molti pazienti sono in grado di produrre anticorpi ampiamente neutralizzanti. (3) Purtroppo, lo fanno solo dopo che l’infezione si è cronicizzata. Da questo punto di vista, l’abilità di analizzare decine di milioni di cloni di linfociti B per la loro specificità contro l’envelope dell’HIV ha permesso ai ricercatori di isolare altri anticorpi monoclonali ampiamente neutralizzanti e di identificare con precisione il loro bersaglio sull’envelope dell’HIV.

Immagine

Da qualche tempo, un obiettivo della ricerca è divenuto la costruzione di un “vaccino basato sulla struttura” – cioè, sfruttando la conoscenza della struttura cristallografica e della conformazione dell’epitopo della envelope dell’HIV nel contesto del sito di legame di un anticorpo monoclonale ampiamente neutralizzante, la progettazione di un vaccino che presenti effettivamente quell’epitopo nella parte della sua conformazione che è rilevante per il sistema immunitario. Studi di cristallografia hanno rivelato che gli anticorpi ampiamente neutralizzanti e non-neutralizzanti possono legarsi alla stessa regione dell’envelope in modo simili, ma con sottili differenze. (5) Si apre dunque la sfida di capire come replicare la precisa conformazione tridimensionale dell’epitopo dell’envelope dell’HIV quale si trova nel sito di legame. Un approccio seguito al momento consiste nel far interagire l’epitopo desiderato entro una porzione di una proteina solubile o di membrana.

Tuttavia, produrre un anticorpo ad alta avidità per le regioni altamente stabili dell’envelope dell’HIV può dimostrarsi più complicato rispetto al semplice mettere davanti al sistema immunitario l’epitopo desiderato dell’envelope. Tutti i potenti anticorpi ampiamente neutralizzanti che sono stati descritti fino ad oggi hanno una o più caratteristiche strutturali non usuali, che possono presentarsi solo dopo anni di infezione virale cronica e di conseguente esposizione all’antigene virale. Queste caratteristiche strutturali sembra che nascano da un complesso processo evolutivo detto “ipermutazione somatica”, che nel tempo genera linfociti B che producono anticorpi con una sempre maggiore avidità.
Non si sa ancora se un linfocita B debba sottomettersi a un lungo processo evolutivo per produrre un anticorpo ampiamente neutralizzante contro l’HIV. Se fosse necessario un simile processo, questo porrebbe un problema su cui chi vuole creare un vaccino contro l’HIV dovrebbe riflettere. I ricercatori stanno analizzando le fasi di questo processo evolutivo per capire come evolvano i linfociti B per arrivare a produrre anticorpi anti-HIV ampiamente neutralizzanti e per progettare dei nuovi vaccini che possano rendere più rapido questo processo.

Per concludere, abbiamo imparato che il corpo umano è capace di produrre potenti anticorpi ampiamente neutralizzanti; ma anche che non lo fa in modo né rapido né efficiente. Siamo quindi ottimisti, perché gli strumenti della scienza moderna ci permetteranno di sviluppare vaccini contro l’HIV che inducano efficaci risposte immunitarie, che funzionino meglio della immunità naturale nel prevenire l’infezione da HIV.


Note

(1) Nabel GJ, Fauci AS. Induction of unnatural immunity: prospects for a broadly protective universal influenza vaccine. Nat Med 2010;16:1389-1391.
(2) Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009;361:2209-2220.
(3) Walker LM, Burton DR. Rational antibody-based HIV-1 vaccine design: current approaches and future directions. Curr Opin Immunol 2010;22:358-366.
(4) Mikell I, Sather DN, Kalams SA, et al. Characteristics of the earliest cross-neutralizing antibody response to HIV-1. PLoS Pathog 2011;7(1):e1001251.
(5) Chen L, Kwon YD, Zhou T, et al. Structural basis of immune evasion at the site of CD4 attachment on HIV-1 gp120. Science 2009;326:1123-1127.



bluevelvet

Re: FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità natu

Messaggio da bluevelvet » giovedì 8 settembre 2011, 13:33

Dora ha scritto:Tuttavia, con l’uso di screening particolarmente sensibili di cloni di linfociti B derivati da persone con HIV, con la clonazione rapida dei loro geni per le immunoglobuline e con la caratterizzazione degli anticorpi monoclonali che ne risultavano, si è capito che molti pazienti sono in grado di produrre anticorpi ampiamente neutralizzanti. (3) Purtroppo, lo fanno solo dopo che l’infezione si è cronicizzata.
Anche se l'infezione si è cronicizzata, non capisco quel "purtroppo", nel senso che posso immaginare che questi anticorpi ampiamente neutralizzanti siano pochi rispetto alla quantità di virus, però in persone che assumono la HAART, che quindi spazza via "il grosso" del virus, non dovrebbero questi anticorpi spazzare via quelle poche copie rimanenti (tipo le 3 copie di carletto)? E se non lo fanno in questo caso, non capisco perché si ipotizza che dovrebbero farlo in una persona sieronegativa che viene a contatto con il virus.



Dora
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Re: FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità natu

Messaggio da Dora » giovedì 8 settembre 2011, 13:56

bluevelvet ha scritto:
Dora ha scritto:Tuttavia, con l’uso di screening particolarmente sensibili di cloni di linfociti B derivati da persone con HIV, con la clonazione rapida dei loro geni per le immunoglobuline e con la caratterizzazione degli anticorpi monoclonali che ne risultavano, si è capito che molti pazienti sono in grado di produrre anticorpi ampiamente neutralizzanti. (3) Purtroppo, lo fanno solo dopo che l’infezione si è cronicizzata.
Anche se l'infezione si è cronicizzata, non capisco quel "purtroppo", nel senso che posso immaginare che questi anticorpi ampiamente neutralizzanti siano pochi rispetto alla quantità di virus, però in persone che assumono la HAART, che quindi spazza via "il grosso" del virus, non dovrebbero questi anticorpi spazzare via quelle poche copie rimanenti (tipo le 3 copie di carletto)? E se non lo fanno in questo caso, non capisco perché si ipotizza che dovrebbero farlo in una persona sieronegativa che viene a contatto con il virus.
Credo che il "purtroppo" stia a indicare che se questo tipo di anticorpi venisse prodotto SUBITO, al momento dell'infezione acuta, e DA TUTTI, il sistema immunitario sarebbe (forse) in grado di avere ragione del virus da solo. Ma così non è - purtroppo, appunto - e quel che si può tentare di fare per mettere una pezza a questa "deficienza naturale" del nostro sistema immunitario è di costruire un vaccino che imiti l'azione degli anticorpi neutralizzanti più potenti.
Per quel che ho capito io del ragionamento di Fauci, se questi anticorpi si formassero fin dall'inizio in grandi quantità, sarebbero capaci di fermare l'infezione.
Il problema è che, quando questi anticorpi sono stati trovati in persone HIV+, queste erano già in fase cronica e non è che presentassero un andamento della malattia da elite o da LTNP: erano persone con una progressione normale dell'infezione. Quindi è evidente che la formazione di broadly neutralizing antibodies in fase cronica non basta. Il perché non te lo so dire (ma credo non lo sappiano al momento neppure gli immunologi, perché altrimenti la smetterebbero di gridare al miracolo ogni volta che scoprono un anticorpo nuovo, per poi smorzare i toni una settima dopo, quando vedono che non è in grado di prevalere sul virus).



bluevelvet

Re: FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità natu

Messaggio da bluevelvet » giovedì 8 settembre 2011, 14:46

Dora ha scritto: Credo che il "purtroppo" stia a indicare che se questo tipo di anticorpi venisse prodotto SUBITO, al momento dell'infezione acuta, e DA TUTTI, il sistema immunitario sarebbe (forse) in grado di avere ragione del virus da solo. Ma così non è - purtroppo, appunto - e quel che si può tentare di fare per mettere una pezza a questa "deficienza naturale" del nostro sistema immunitario è di costruire un vaccino che imiti l'azione degli anticorpi neutralizzanti più potenti.
Sì, sì, questo era chiaro (anche se avevo capito che un vaccino servisse a far produrre questi anticorpi e non ad imitarne l'azione) infatti per questo parlavo di HAART che doveva servire a spianare la strada, far trovare un terreno "quasi" vergine. Ma capisco che, quando Fauci parla di cronicizzazione, non si riferisce alla quantità di virus, ma proprio ad un sistema immunitario compromesso. Quindi questo tipo di anticorpi da solo non è sufficiente, ma ha bisogno che a corredo ci sia anche un sistema immunitario funzionante, come tu stessa dici.
Però provo a fare una domanda che sarà banale per te, ma a me è sconosciuto proprio questo funzionamento: visto che io ho un sistema immunitario compromesso (hiv in fase cronica), se vengo a contatto con il virus del morbillo (faccio per dire) per il quale in passato ho già sviluppato gli anticorpi specifici, c'è possibilità che gli stessi siano meno efficaci per via del sistema immunitario compromesso?



skydrake
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Re: FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità natu

Messaggio da skydrake » giovedì 8 settembre 2011, 17:17

Dora ha scritto: Il problema è che, quando questi anticorpi sono stati trovati in persone HIV+, queste erano già in fase cronica e non è che presentassero un andamento della malattia da elite o da LTNP: erano persone con una progressione normale dell'infezione.
Questo è un punto cruciale: se si sapesse quale fosse l'anticorpo giusto da produrre già sarebbe metà del'opera. Per l'altra metà, ossia come farlo produrre, La Fauci esprimeva queste perplessità:
Tuttavia, produrre un anticorpo ad alta avidità per le regioni altamente stabili dell’envelope dell’HIV può dimostrarsi più complicato rispetto al semplice mettere davanti al sistema immunitario l’epitopo desiderato dell’envelope. Tutti i potenti anticorpi ampiamente neutralizzanti che sono stati descritti fino ad oggi hanno una o più caratteristiche strutturali non usuali, che possono presentarsi solo dopo anni di infezione virale cronica e di conseguente esposizione all’antigene virale. Queste caratteristiche strutturali sembra che nascano da un complesso processo evolutivo detto “ipermutazione somatica”, che nel tempo genera linfociti B che producono anticorpi con una sempre maggiore avidità.
Non si sa ancora se un linfocita B debba sottomettersi a un lungo processo evolutivo per produrre un anticorpo ampiamente neutralizzante contro l’HIV. Se fosse necessario un simile processo, questo porrebbe un problema su cui chi vuole creare un vaccino contro l’HIV dovrebbe riflettere. I ricercatori stanno analizzando le fasi di questo processo evolutivo per capire come evolvano i linfociti B per arrivare a produrre anticorpi anti-HIV ampiamente neutralizzanti e per progettare dei nuovi vaccini che possano rendere più rapido questo processo.
Nell'altra discussione avevo segnalato questo studio che ha cercato di affrontarle con una nuova tecnica chiamata deep sequencing:
http://www.nih.gov/researchmatters/augu ... 011hiv.htm

To track the evolution of the antibody response to HIV at the genetic level, the researchers examined the B-cell DNA of 2 donors using a method called deep sequencing, along with sophisticated bioinformatics. Among hundreds of thousands of antibody genes, the researchers identified thousands that code for VRC01-like antibodies. They then sorted these genes into family trees showing their evolution from their earliest stage into mature forms. Next, the researchers focused on the gene segment that codes for the part of the antibody that attaches to and neutralizes HIV. They examined these sequences in detail to reveal how they changed step by step from their original state into a mature form.



Dora
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Re: FAUCI: sviluppare un vaccino migliorando l’immunità natu

Messaggio da Dora » giovedì 8 settembre 2011, 17:39

bluevelvet ha scritto: visto che io ho un sistema immunitario compromesso (hiv in fase cronica), se vengo a contatto con il virus del morbillo (faccio per dire) per il quale in passato ho già sviluppato gli anticorpi specifici, c'è possibilità che gli stessi siano meno efficaci per via del sistema immunitario compromesso?
Forse dico una sciocchezza, perché di queste cose so proprio poco, ma credo di sì, che un sistema immunitario compromesso potrebbe non rispondere con altrettanta efficacia di un sistema immunitario sano nei confronti di un patogeno che ha già incontrato. D'altra parte, conosco persone non HIV+ che hanno avuto due volte il morbillo, la prima - in forma leggera - da bambini; la seconda da adulti. Forse questo è avvenuto perché gli anticorpi sviluppati da piccoli si erano "persi" nel tempo o erano divenuti meno forti?

Per quanto riguarda il vaccino anti-HBV, so che a volte si consiglia alle persone HIV+ di rifarlo, se il titolo appare troppo basso.

Riguardo al vaccino contro l'influenza, ricordo che ho letto qualcosa l'anno scorso. Mi scuso se mi autocito, ma faccio più in fretta a ritrovare i miei post che a tradurre e riprendere di nuovo le fonti:
Dora ha scritto:Due studi pubblicati sul numero di settembre [2010] di AIDS hanno evidenziato risposte mediocri al vaccino anti-influenzale nelle persone con HIV, in particolare in coloro con basso numero di CD4. Ciò nonostante, gli esperti continuano a raccomandare che le persone HIV+ facciano la vaccinazione ogni anno, perché ciò aiuta a mantenere la risposta immunitaria all’influenza. Suggeriscono, inoltre, di alternare diverse strategie di dosaggio per migliorare i tassi di risposta.

All’inizio dell’epidemia di HIV, si è scoperto che chi ha un sistema immunitario compromesso corre un rischio particolarmente alto di sviluppare complicanze dell’influenza più gravi. Per questo, alle persone HIV+ si consiglia il vaccino annuale, così come si è consigliato il vaccino per l’influenza suina dell’anno scorso.

Purtroppo, però, alcuni studi hanno dimostrato che chi ha bassi CD4 o alta carica virale è meno probabile che sviluppi una buona risposta a un certo numero di vaccini, fra cui quello per l’influenza. Tuttavia, le risposte ai vaccini possono essere molto varie, a seconda di quali cellule deputate a combattere le infezioni sono coinvolte; queste variazioni più sottili non erano mai state studiate nelle persone HIV+, finché non sono usciti i due studi cui ho accennato prima:

1. Stefanie Fritz (Università di Basilea) ha analizzato le risposte immunitarie al vaccino anti-influenzale 2007-2008 in 24 persone HIV- e 31 HIV+ per capire come rispondano alla vaccinazione componenti diverse del sistema immunitario. Come ci si aspettava, le persone con HIV hanno avuto risposte peggiori, ma ci sono state variazioni quanto allo sviluppo di anticorpi vaccino-specifici, alle risposte vaccino-specifiche dei linfociti T e all’espansione dei linfociti B memoria nati da precedenti vaccinazioni o esposizioni a virus influenzali.

Per quanto riguarda la formazione di anticorpi vaccino-specifici – molecole immunitarie create dalle cellule B, che combattono solo il ceppo di virus influenzale incluso nel vaccino – si sono trovati aumenti significativi sia nelle persone HIV-, sia in quelle HIV+ con CD4 > 350; non, invece, negli HIV+ con meno di 350 CD4.

Analoga tendenza è stata constata nel caso dei linfociti T vaccino-specifici – le cellule immunitarie che hanno la capacità di espandere la risposta immunitaria dell’organismo al virus dell’influenza 2007-2008: il 92% degli HIV- ha sviluppato una forte risposta delle cellule T al virus; invece, nei partecipanti HIV+, tale risposta si è avuta solo nel 64% di chi aveva più di 350 CD4 e nel 22% di chi aveva meno di 350 CD4.

Al contrario, le risposte dei linfociti B memoria – le cellule rimaste dopo che infezioni precedenti o la vaccinazione 2007-2008 ne avevano stimolato la creazione – erano alte in tutti e tre i gruppi. Secondo Fritz, questo fornisce un sostegno alla raccomandazione a vaccinare le persone con HIV, indipendentemente dal numero dei CD4: più una persona riesce a mantenete alto il numero di linfociti B memoria, più è probabile che sarà protetta dall’influenza.

2. Pablo Tebas (University of Pennsylvania) ha valutato le risposte immunitarie in persone HIV+ al vaccino contro la H1N1 del 2009: ha misurato le risposte anticorpali al vaccino in 120 persone e ha trovato una risposta piena in solo il 61% dei casi (mentre in analoghi studi su HIV- la risposta era stata del 90%); ha rilevato, inoltre, che il predittore più importante per una risposta insoddisfacente era l’avere un basso numero di CD4.

Tebas sostiene, però, che strategie di dosaggio diverse potrebbero migliorare le risposte al vaccino nelle persone HIV+. Per esempio, se ne potrebbero aumentare le dosi. (*)



Fonte: Poor Flu Vaccine Response in People With HIV—But Experts Still Recommend Vaccination

Abstract:
- Virosomal influenza-vaccine induced immunity in HIV-infected individuals with high versus low CD4+ T-cell counts: clues towards a rational vaccination strategy

- Poor immunogenicity of the H1N1 2009 vaccine in well controlled HIV-infected individuals



(*) Trattandosi di Tebas, è ben possibile che fra i suoi infiniti “sponsor” ci sia qualche produttore di vaccini anti-influenzali. Della Fritz e dei suoi legami con le industrie farmaceutiche, non so nulla.
Da: Lettera della ASL Vaccinazione 2010



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