Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fusione

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Dora
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Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fusione

Messaggio da Dora » mercoledì 12 settembre 2012, 8:39

L'albuvirtide (FB006M) è un inibitore della fusione che impedisce all'HIV di entrare nelle cellule, prodotto dalla cinese Chongqing Frontier Biotechnologies e, ora che ha iniziato l'iter delle fasi cliniche, sta mostrando una lunga emivita e una forte attività antivirale.

Si tratta di un peptide derivato dalla sequenza della gp-41 dell’HIV-1, che colpisce la gp-41 impedendo alla envelope del virus di fondersi con la membrana dei linfociti T, secondo un meccanismo di azione diverso da quello dell’enfuvirtide (Fuzeon). Questo permette all’albuvirtide di legarsi con l’abumina presente nel sangue e quindi di durare più a lungo nel corpo. Tuttavia, questo fa anche sì che NON sia capace di penetrare nel cervello né nei testicoli.

Ricerche precedenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che è attivo anche contro varianti virali resistenti all’enfuvirtide, che agisce contro i sottotipi A, B e C e contro diverse forme ricombinanti presenti in Cina e che ha un buon profilo di sicurezza.

All’ICAAC 2012 sono stati presentati i dati di due studi cinesi di somministrazione di albuvirtide in monoterapia e per iniezione intravenosa a pazienti adulti naive, con viremie di almeno 5000 copie/mL e almeno 250 CD4.

Nel primo trial i 54 partecipanti (39 uomini e 15 donne, età mediana 37,5 anni, VL mediana 20.000 cp/mL, CD4 mediani 389,5) hanno ricevuto una singola dose di farmaco (da 20 a 640 mg) o placebo. Due pazienti hanno abbandonato lo studio.

Risultati:

  • • L’albuvirtide è stato generalmente sicuro e ben tollerato a tutti i dosaggi;
    • non si sono verificati gravi eventi avversi o reazioni nel punto dell’iniezione;
    • il farmaco ha dimostrato un buon profilo farmacocinetico, con un’emivita nel sangue di 11 giorni e una cinetica di eliminazione lineare;
    • l’attività antivirale, con soppressione della viremia plasmatica, è proseguita per 6-10 giorni dopo ogni dose singola.


Nel secondo trial, sempre una sperimentazione in monoterapia di fase IIa ma in aperto, i partecipanti hanno ricevuto dosaggi multipli di 160 o 320 mg nei giorni 1, 2 e 3. Poi il dosaggio è passato a una volta alla settimana e il farmaco è stato somministrato all’8° e al 15° giorno. Tutti i 12 partecipanti erano omosessuali e nel gruppo che ha ricevuto il dosaggio più basso l’età mediana era 36 anni, il livello mediano di HIV RNA era 30.000 copie/mL, il numero mediano di CD4 era 484 copie/mL. Invece, nel gruppo che ha ricevuto il dosaggio più alto l’età mediana era 27 anni, il livello mediano di HIV RNA era 8.000 copie/mL, il numero mediano di CD4 era 406 copie/mL.

Risultati:

  • • L’albuvirtide è stato generalmente sicuro e ben tollerato in entrambi i dosaggi;
    • non si sono verificati gravi eventi avversi, effetti collaterali derivati dal farmaco o reazioni nel punto dell’iniezione;
    • i pazienti non hanno sviluppato anticorpi contro il farmaco dopo più iniezioni;
    • la viremia del gruppo che ha ricevuto i 160 mg è scesa in media di 0,68 log e l’83% dei partecipanti ha avuto una diminuzione di almeno 0,5 log;
    • la viremia del gruppo che ha ricevuto i 320 mg è scesa in media di 1,05 log e tutti hanno avuto una diminuzione di almeno 0,5 log;
    • c’è dunque stata una relazione significativa dose-risposta fra la concentrazione di albuvirtide nel sangue e la soppressione della viremia;
    • mentre si è vista una sostenuta soppressione virale dopo i primi tre giorni di dosaggio, l’HIV RNA ha avuto un rebound più rapido dopo i dosaggi settimanali (e questo è un indicatore di possibile resistenza al farmaco, che i ricercatori cinesi stanno ancora analizzando).




FONTI:



Dora
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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da Dora » lunedì 6 giugno 2016, 11:12

Le ultime notizie su albuvirtide risalivano al 2014:
Dora ha scritto:
ciccio ha scritto:Se da quello che ho capito in altri post una cura è veramente lontana, almeno spero che in un futuro vicino si arrivi a somministrazioni divise in mesi (soluzioni iniettabili) che rendano il tutto più semplice e meno tossico, in modo da poter avere uno stile di vita più regolare e diminuzione di effetti collaterali nel corto e lungo tempo, alla fine dei conti se arriveremo a una specie di convivenza con questa <edit automatico> di virus molti problemi anche di carattere psicologico diminuirebbero. Non dico che diventeremo alla stregua dei diabetici...però almeno ci spero :D
Ho aspettato a risponderti, perché ti avrei solo detto "lo spero anch'io". Ieri, però, è stato pubblicato su Nature Medicine un articolo di Elie Dolgin dedicato proprio ai farmaci ad azione prolungata - Long-acting HIV drugs advanced to overcome adherence challenge - e fra le molte considerazioni interessanti ho trovato anche queste informazioni:
  • 1. GlaxoSmithKline— attraverso ViiV Healthcare, la società dedicata esclusivamente all'HIV che ha creato insieme a Pfizer - sta programmando una sperimentazione in cui le
    formulazioni a rilascio prolungato del GSK744 e della rilpivirina
    verranno somministrate una o due volte al mese per vedere se un regime totalmente ad azione prolungata (LA-ART: long-acting antiretroviral therapy) riuscirà a dimostrarsi efficace quanto la ART "classica".

    2. Una società cinese che si chiama Frontier Biotechnologies ha iniziato a testare su esseri umani l'unico altro farmaco ad azione prolungata che ad oggi si conosca, un inibitore della fusione chiamato
    albuvirtide
    . In un piccolo studio durato 7 settimane, hanno somministrato un'infusione di albuvirtide una volta a settimana, insieme a 2 compresse al giorno di Kaletra. Secondo quanto ha dichiarato il direttore scientifico della società, hanno osservato "sicurezza eccellente e potente attività anti-HIV".
    A febbraio hanno iniziato ad arruolare partecipanti per un trial di fase III: si svolgerà in Cina, durerà 48 settimane e prevede di arruolare 420 volontari.

    3. Dei ricercatori del University of Nebraska Medical Center (UNMC) guidati da Howard Gendelman hanno creato una formulazione ad azione prolungata di
    atazanavir + ritonavir
    . Iniezioni settimanali di questi farmaci hanno ridotto di 1000 volte le viremie in un modello murino e mantenuto una buona e continua distribuzione dei farmaci nei tessuti e nel sangue in topi e scimmie.
    Hanno in programma di passare presto in fase I.
Dal momento che questi regimi LA-ART costeranno presumibilmente moltissimo, più della ART classica, perché in generale le formulazioni a rilascio prolungato costano in media l'85% in più rispetto ai farmaci equivalenti standard, al Massachusetts General Hospital è stato costruito un modello per valutare la convenienza economica della LA-ART e si è visto che anche a un prezzo così elevato potrebbe essere conveniente per quel 10-15% di persone con documentata scarsa aderenza alla terapia o con una storia di molteplici fallimenti terapeutici. Se poi si riuscisse a farla costare un pochino di meno, secondo questo modello potrebbe anche diventare conveniente come regime di seconda linea. Secondo le stime fatte, circa la metà delle persone con HIV negli Stati Uniti potrebbe optare per un regime di LA-ART.
Oggi un comunicato stampa di Frontier Biotech ci informa che sono disponibili i risultati parziali del trial TALENT di fase III, e che questo inibitore della fusione a lungo rilascio ha raggiunto l'obiettivo primario in pazienti non naive: la somministrazione di albuvirtide una volta a settimana in combinazione con lopinavir/ritonavir (Kaletra) si è dimostrata NON INFERIORE al regime a tre farmaci (di seconda e terza linea) con cui è stato messo a confronto.
Cioè la combinazione di iniezione settimanale di albuvirtide + compressa due volte al giorno di PI è stata "sicura, efficace e pratica".

Lo studio TALENT si è svolto in 12 centri in Cina ed è stato randomizzato, controllato e in aperto. I partecipanti avevano tutti fallito un regime di prima linea e sono stati divisi in due gruppi, uno che ha assunto il farmaco da testare + lopinavir/r e l'altro che ha assunto 2 NRTI + lopinavir/r.

A 48 settimane, l'80,4% dei pazienti del primo gruppo aveva viremia < 50 copie, mentre quelli del gruppo di controllo hanno raggiunto viremia irrilevabile solo nel 66% dei casi. Il farmaco è stato ben tollerato, l'aderenza è stata buona e gli eventi avversi simili nei due gruppi, tranne il fatto che i pazienti nel gruppo dell'albuvirtide hanno avuto diminuzioni medie della creatinina nel siero significativamente minori rispetto a quelli del gruppo di controllo che hanno seguito regimi contenenti TDF.

Frontier Biotech sta chiedendo l'approvazione del farmaco in Cina.

Immagine


A febbraio, su AIDS Research and Therapy, i ricercatori cinesi hanno pubblicato un articolo sui risultati del trial a 7 settimane, ora confermati dai risultati a 48 settimane: Combination of long-acting HIV fusion inhibitor albuvirtide and LPV/r showed potent efficacy in HIV-1 patients.



uffa2
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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da uffa2 » venerdì 28 ottobre 2016, 10:04

E' apparso oggi su Aidsmap un articolo dal titolo New long-acting fusion inhibitor albuvirtide plus boosted protease inibitor matches standard triple-drug therapy

In sintesi, albuvirtide ha mostrato di essere efficace come la triplice terapia con lopinavir/ritonavir più due NRTI in pazienti già trattati con farmaci per l'HIV.

Lo studio ha coinvolto 389 pazienti già trattati con farmaci per l'HIV, e i dati riguardano un analisi ad interim condotta quando la metà dei pazienti aveva raggiunto le 48 settimane di trattamento.
A 48 settimane l'80,4% del gruppo albuvirtide aveva carica virale al di sotto di 50 copie/ml, rispetto al 66% nel gruppo a tre farmaci. Il braccio albuvirtide è risultato non inferiore allo standard della triplice terapia nel trattamento di seconda linea.
Nessuna resistenza ad albuvirtide è stata rilevata nei cinque pazienti che hanno avuto carica virale superiore a 500 copie/ml alla settimana 24 o 48. Un paziente in ogni braccio di studio ha sviluppato una resistenza a lopinavir.
Albuvirtide è stato ben tollerato. L'evento avverso più frequente nel braccio albuvirtide è stata la diarrea (grado 1 o 2 nel 7,5% dei pazienti, rispetto al 14,1% nel braccio a tre farmaci). Sono stati osservati due casi di mal di testa e due di vertigini nel braccio albuvirtide.
Il colesterolo elevato è stato osservato più frequentemente nel braccio albuvirtide (11,8% vs 0%), ma tutte le elevazioni erano di grado 1 o 2. I trigliceridi sono stati lievemente elevati in circa un quarto dei partecipanti in ogni braccio.

http://www.aidsmap.com/New-long-acting- ... um=twitter


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Rob_Rob
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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 28 ottobre 2016, 16:29

uffa2 ha scritto:E' apparso oggi su Aidsmap un articolo dal titolo New long-acting fusion inhibitor albuvirtide plus boosted protease inibitor matches standard triple-drug therapy

In sintesi, albuvirtide ha mostrato di essere efficace come la triplice terapia con lopinavir/ritonavir più due NRTI in pazienti già trattati con farmaci per l'HIV.

Lo studio ha coinvolto 389 pazienti già trattati con farmaci per l'HIV, e i dati riguardano un analisi ad interim condotta quando la metà dei pazienti aveva raggiunto le 48 settimane di trattamento.
A 48 settimane l'80,4% del gruppo albuvirtide aveva carica virale al di sotto di 50 copie/ml, rispetto al 66% nel gruppo a tre farmaci. Il braccio albuvirtide è risultato non inferiore allo standard della triplice terapia nel trattamento di seconda linea.
Nessuna resistenza ad albuvirtide è stata rilevata nei cinque pazienti che hanno avuto carica virale superiore a 500 copie/ml alla settimana 24 o 48. Un paziente in ogni braccio di studio ha sviluppato una resistenza a lopinavir.
Albuvirtide è stato ben tollerato. L'evento avverso più frequente nel braccio albuvirtide è stata la diarrea (grado 1 o 2 nel 7,5% dei pazienti, rispetto al 14,1% nel braccio a tre farmaci). Sono stati osservati due casi di mal di testa e due di vertigini nel braccio albuvirtide.
Il colesterolo elevato è stato osservato più frequentemente nel braccio albuvirtide (11,8% vs 0%), ma tutte le elevazioni erano di grado 1 o 2. I trigliceridi sono stati lievemente elevati in circa un quarto dei partecipanti in ogni braccio.

http://www.aidsmap.com/New-long-acting- ... um=twitter
Questo è una bomba. In phase 3, Allora presto in registrazione, o sbaglio?



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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da uffa2 » venerdì 28 ottobre 2016, 16:31

eh sì: è in fase III, vuol dire che il primo antiretrovirale "made in China" busserà alle porte di EMA e FDA in pochi mesi (hopefully) :)


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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 28 ottobre 2016, 16:38

uffa2 ha scritto:eh sì: è in fase III, vuol dire che il primo antiretrovirale "made in China" busserà alle porte di EMA e FDA in pochi mesi (hopefully) :)
E brava la Cina; immagino che il prezzo sarà' simile agli altri nuovi farmaci come tivicay e altri. Probabilmente si alleeranno con un gigante per la commercializzazione in eu e usa così' non verranno esposti a problemi di pricing.

E' bello che un altro paese come la Cina, con potenzialità infinite , possa iniziare a sfornare farmaci innovativi e potenti . Se non hanno fatto casini di standard di qualità' nei trials dovrebbe andare tutto liscio. Spero il clinical trial di phase 3 sia stato svolto in usa e Europa se no i tempi si allungano (ma in un post precedente sembra sia stato fatto in Cina, :? :? FDA e Ema storceranno la bocca e chiederanno un nuovo trial con standards FDA in popolazioni americane e europee (damn)



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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da skydrake » venerdì 28 ottobre 2016, 17:03

Rob_Rob ha scritto:
uffa2 ha scritto:E' apparso oggi su Aidsmap un articolo dal titolo New long-acting fusion inhibitor albuvirtide plus boosted protease inibitor matches standard triple-drug therapy

In sintesi, albuvirtide ha mostrato di essere efficace come la triplice terapia con lopinavir/ritonavir più due NRTI in pazienti già trattati con farmaci per l'HIV.

Lo studio ha coinvolto 389 pazienti già trattati con farmaci per l'HIV, e i dati riguardano un analisi ad interim condotta quando la metà dei pazienti aveva raggiunto le 48 settimane di trattamento.
A 48 settimane l'80,4% del gruppo albuvirtide aveva carica virale al di sotto di 50 copie/ml, rispetto al 66% nel gruppo a tre farmaci. Il braccio albuvirtide è risultato non inferiore allo standard della triplice terapia nel trattamento di seconda linea.
Nessuna resistenza ad albuvirtide è stata rilevata nei cinque pazienti che hanno avuto carica virale superiore a 500 copie/ml alla settimana 24 o 48. Un paziente in ogni braccio di studio ha sviluppato una resistenza a lopinavir.
Albuvirtide è stato ben tollerato. L'evento avverso più frequente nel braccio albuvirtide è stata la diarrea (grado 1 o 2 nel 7,5% dei pazienti, rispetto al 14,1% nel braccio a tre farmaci). Sono stati osservati due casi di mal di testa e due di vertigini nel braccio albuvirtide.
Il colesterolo elevato è stato osservato più frequentemente nel braccio albuvirtide (11,8% vs 0%), ma tutte le elevazioni erano di grado 1 o 2. I trigliceridi sono stati lievemente elevati in circa un quarto dei partecipanti in ogni braccio.

http://www.aidsmap.com/New-long-acting- ... um=twitter
Questo è una bomba. In phase 3, Allora presto in registrazione, o sbaglio?
Invece io non prevedo un gran successo per questo antiretrovirale.
Mi ricorda il Maraviroc. Anche quest'ultimo per certi aspetti è una bomba, ma anche quest'ultimo, sebbene per motivi differenti, non può controllare la replicazione virale nel cervello. Tale aspetto ne ha decretato lo scarso successo commerciale, a tal punto che ne è ormai considerato un farmaco di seconda linea ed è stato tolto dal poster NADIR dei principali farmaci antiretrovirali del 2017.
Tale diffidenza degli infettivologi verso farmaci incapaci di proteggere il cervello è ben motivata: non solo le quasi-specie CXCR4-tropiche (i ceppi virali che colpiscono il cervello) sono più frequenti nei pazienti contagiati molti anni addietro, sembra proprio che "emergano" nel corso degli anni o quando non possono replicarsi altrimenti.
Lo si è visto durante la sperimentazione delle Zinc-fingers. Vedi i miei post polemici qui:
http://forums.poz.com/index.php?topic=2 ... #msg588918
Inoltre, questo farmaco è nei fatti persino più rischioso del Maraviroc: mentre quest'ultimo non blocca solo le quasi-specie CXC4-tropiche e quindi occorre prima che emergano, il Albuvirtide consente fin dall'inizio la replicazione all'interno del cervello anche delle comuni R5-tropiche.



Blast
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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da Blast » venerdì 28 ottobre 2016, 21:42

Non sono totalmente d'accordo. A parte che qui il trofismo del virus non c'entra nulla (oltre al fatto che i virus X4 trofici non sono confinati solo al cervello).
Inoltre il Maraviroc, selezionando i virus X4 trofici, in qualche modo ne aumenta la replicazione che diventa al pari degli R5, per cui non si possono fare discorsi del tipo "elimino gli R5 per cui di virus ne resta solo la metà data dagli X4" (ahimè la matematica qui non c'entra nulla).
Sono invece d'accordo sul fatto che non entrando nel cervello lo pone sicuramente come farmaco di seconda scelta per i pazienti non naive o comunque con infezione non recente. Ma alla fine che mi risulti ce ne sono tanti altri di farmaci che non superano la barriera ematoencefalica, e non per questo sono degli insuccessi. Vedremo cosa ne uscirà fuori da sta fase 3


CIAO GIOIE

skydrake
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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da skydrake » venerdì 28 ottobre 2016, 22:12

Blast ha scritto: Ma alla fine che mi risulti ce ne sono tanti altri di farmaci che non superano la barriera ematoencefalica, e non per questo sono degli insuccessi. Vedremo cosa ne uscirà fuori da sta fase 3
Ma infatti farmaci come il Tenofovir li considero di terza scelta

Immagine

la tabella è del 2010. Manca il Dolutegravir, che cadrebbe nella colonna 4 e la Rilvipirina, mi pare nella colonna 3



Rob_Rob
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Re: Albuvirtide(FB006M): nuovo candidato inibitore della fus

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 28 ottobre 2016, 22:34

skydrake ha scritto:
Blast ha scritto: Ma alla fine che mi risulti ce ne sono tanti altri di farmaci che non superano la barriera ematoencefalica, e non per questo sono degli insuccessi. Vedremo cosa ne uscirà fuori da sta fase 3
Ma se la hanno fatta in Cina , questa phase 3, stiamo messi male. Racial differences , evidenti, per la valutazione di safety quindi devono fare un altro studio di phase 3 per FDA e EMA con le corrette popolazioni rappresentate ( Caucasici, Latino and African American).

Zidovudine very good! E' ancora usata ?



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