Dora ha scritto:Ieri sera è uscito su
Nature Medicine un articolo che Skydrake ed io stavamo aspettando da tutto il giorno. Si tratta di un lavoro che si inserisce in quell’ambito di studi di Siliciano e del suo team della Johns Hopkins (segnalo in particolare Lin Shen, perché è lui il solito geniaccio dietro lavori di questo genere) che ha per obiettivo la comprensione dei meccanismi attraverso i quali lavora (o non lavora, e dove lavora) la HAART e i cui risultati erano stati anticipati da Siliciano l’autunno scorso a un congresso a Baltimora.
Questa nuova puntata esce fra le “
Letters” di
Nature Medicine, la sezione della rivista dedicata ai lavori più densi, difficili e sovente importanti (credo sia puro understatement WASP):
A quantitative basis for antiretroviral therapy for HIV-1 infection, una continuazione di quell’
A Critical Subset Model Provides a Conceptual Basis for the High Antiviral Activity of Major HIV Drugs, che ha dato inizio a questo thread e in cui, basandosi sull’inclinazione della curva dose-risposta dei farmaci, Siliciano e Shen avevano capito che, dal momento che il virus si replica in modo esponenziale e non lineare, “IN CERTI MOMENTI DEL CICLO VITALE DELL’HIV, C’È COSÌ TANTO VIRUS O COSÌ TANTI APPARATI VIRALI DA ATTACCARE CHE I FARMACI CREANO UN LEGAME COOPERATIVO, MA PER COLPIRE MOLTISSIMI OBIETTIVI PIUTTOSTO CHE MOLTI SITI IN UN UNICO OBIETTIVO”.
Questa sorta di “inibizione cooperativa” creata dai farmaci viene spiegata attraverso un modello in cui l’infettività richiede la partecipazione di molteplici copie del target del farmaco in un determinato stadio del ciclo vitale del virus e, in accordo con le osservazioni fatte per via sperimentale, si fanno predizioni sulla base delle differenti combinazioni di ARV.
Visto il nuovo articolo, a me ha preso un attacco di panico. A quel punto è sorta fra me e Skydrake una discussione, perché io lo ritenevo troppo difficile anche solo per menzionarlo nel forum, lui – che l’ha capito molto meglio di me – lo ritiene invece abbastanza importante per meritarsi almeno una citazione in questo thread.
Quello che segue, è il compromesso che abbiamo raggiunto (liberamente basato sull’articolo e sul
comunicato stampa della Johns Hopkins).
Mediante una formula matematica che misura il grado in cui la capacità del virus di infettare le cellule è bloccata dalla HAART, Siliciano e i suoi collaboratori hanno potuto calcolare con precisione quanto bene riescono a lavorare nel sopprimere la replicazione virale i singoli antiretrovirali, da soli e in ben 857 combinazioni.
Studiando la forma delle curve dose-risposta dei farmaci quando questi entrano nelle cellule infettate dal virus, avevano in passato creato uno strumento matematico che avevano chiamato “potenziale inibitorio istantaneo “ (IIP).
Grazie a questo, avevano scoperto – come raccontato sopra – che la ripidità della curva riflette l’ampiezza in cui piccoli aumenti nel dosaggio del farmaco possono meglio sopprimere i tentativi del virus di rialzare la testa, riprodursi e diffondersi.
Il nuovo lavoro pubblicato ieri è importante perché, sulla base del modello costruito da Siliciano e Shen, fornisce informazioni sulla forza potenziale delle differenti combinazioni terapeutiche e potrebbe, se l’algoritmo venisse implementato al punto da costruire un software, aiutare i medici a impostare terapie su misura per ciascun paziente, utilizzando le minori quantità possibili di farmaci per ottenere l’effetto della soppressione della replicazione virale con i minori costi possibili in termini di tossicità.
Come già aveva anticipato in un congresso di virologia dello scorso ottobre (cfr.
http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 5025#p5025), Siliciano ha dimostrato che le combinazioni di farmaci più potenti includono efavirenz (un NNRTI) e darunavir (un IP). Secondo i suoi calcoli, questa combinazione riesce a sopprimere la replicazione virale più di 3 triliardi di volte, una soppressione sufficiente a evitare l’infezione di ogni singolo linfocita, dal momento che ne abbiamo in corpo giustappunto 3 triliardi.
Il farmaco più debole, invece, è la stavudina , il vecchio d4T, che è riuscita – se usata da sola – a sopprimere la replicazione meno di 10 volte.
Atripla ha ridotto la replicazione virale a meno di una cellula su 1 miliardo.
C’è comunque da dire che ogni combinazione di ARV che sopprime la replicazione dell’HIV in modo che, su ogni 100.000 linfociti esposti ai farmaci, è probabile che ne venga infettato soltanto uno, è sufficiente a mantenere sotto controllo la progressione dell’infezione, purché davvero le persone assumano i farmaci in base alle prescrizioni ricevute.
L’idea alla base della terapia combinata è sempre stata quella di attaccare insieme enzimi diversi, che hanno funzioni differenti nel ciclo vitale del virus, in modo da porre più ostacoli nella catena della replicazione virale. Quello che però, fino ad ora, mancava era una teoria che spiegasse perché alcune combinazioni di farmaci funzionano meglio di altre.
In base a quanto detto sopra, sappiamo che la curva dose-risposta è più ripida quando il farmaco va a colpire uno stadio del ciclo vitale del virus in cui servono molte copie degli enzimi virali. Per esempio, servono molte copie di proteasi per separare il virus in centinaia di parti funzionanti, prima che l’HIV riesca a infettare una nuova cellula.
A ciascuna fase della replicazione del virus corrisponde uno specifico livello di “cooperazione inter-enzimatica”.
Così, la ricerca di Siliciano ci spiega che gli inibitori della proteasi funzionano come un interruttore “on-off”: quando si supera una determinata concentrazione, gli IP “spengono” completamente la replicazione virale.
Quando serve un’unica copia di enzima virale in ciscuna fase chiave del ciclo vitale dell’HIV, dare un po’ di più di un farmaco non comporterà molta più soppressione del virus. Ma quando per la replicazione serve più di una copia dell’enzima, allora la curva dose-risposta del farmaco è molto più ripida e basta dare appena un po’ di più del farmaco per spegnere completamente la replicazione.
P.S. Chiunque desiderasse ricevere dei dettagli sul modello matematico sviluppato da Siliciano e su come viene determinato il potenziale inibitorio a partire dalle curve dose-risposta dei singoli antiretrovirali e delle loro combinazioni, è pregato di rivolgersi a Skydrake. 
