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Autore Messaggio
 Oggetto del messaggio: CAI: inibitori del capside
MessaggioInviato: giovedì 4 ottobre 2018, 10:16 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6397
Abbiamo iniziato a parlare della nuova classe di farmaci chiamati inibitori del capside l'anno scorso, quando Gilead presentò al CROI il lavoro raccontato nel post che segue:

Dora ha scritto:
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CAI - INIBITORI DEL CAPSIDE: UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI

Non è una classe proprio completamente nuova, quella delle molecole che devono inibire il capside di HIV, perché Gilead ci sta lavorando già da qualche anno e ha pubblicato un articolo su PLoS ONE già nel 2013 - Large-Scale Functional Purification of Recombinant HIV-1 Capsid - così come al CROI 2010 Boehringer presentò un proprio lavoro sugli inibitori del capide. Ma oggi le cose sembrano farsi più concrete, perché Gilead ha presentato al CROI GS-CA 1, che è la sostanza della classe che è stata selezionata per essere sviluppata fino alle fasi cliniche.

Questi inibitori della funzionalità del capside (CAI) hanno un'attività antivirale molto potente, in vitro hanno un profilo di resistenza favorevole e si prestano a costituire un trattamento long-acting.
GS-CA 1, sperimentato in vitro su cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), è riuscito a inibire diversi passaggi del ciclo di replicazione del virus. Agisce a livelli picomolari ed è molto potente contro la maggior parte di sottotipi di HIV e di varianti che hanno sviluppato mutazioni resistenti ai comuni antiretrovirali.
Oltre ad essere potente, ha una bassa velocità di clearance metabolica e una cinetica di rilascio lenta. Tutte queste caratteristiche lo rendono molto adatto ad una formulazione sottocutanea long-acting e a dosaggi bassi: una singola somministrazione si mantiene nel sangue a concentrazioni terapeutiche fino a 10 settimane.
Lo studio preclinico presentato al CROI descrive anche due meccanismi d'azione di questa classe di farmaci, che da un lato colpiscono il virione quando è in uno stadio avanzato di maturazione, dall'altro inattivano la funzionalità del capside dopo l'entrata del virus nella cellula, rendendo il virus incapace di replicarsi.

Gilead ha dichiarato di avere richiesto lo status di Investigational New Drug (IND) per il GS-CA 1 e di avere intenzione di iniziare i trial clinici di fase I nel 2018.

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Dalla ID Week che si sta tenendo in questi giorni a San Francisco arriva un aggiornamento, perché Gilead ha presentato un lavoro sul GS-CA2 (chiamato anche GS-6207), che è un analogo del GS-CA1 di cui abbiamo parlato l'anno scorso: GS-CA2: A Novel, Potent and Selective First-In-Class Inhibitor of HIV‑1 Capsid Function Displays Nonclinical Pharmacokinetics Supporting Long‑Acting Potential in Humans.

Si tratta di un nuovo inibitore selettivo della funzionalità del capside, del quale Gilead sta già studiando la sicurezza e la farmacocinetica in vivo su volontari HIV negativi, mentre a San Francisco ha presentato dei dati preclinici, su cellule infettate in fase acuta con HIV, direttamente su isolati virali e in due modelli animali.
In breve, si è osservata una attività anti-HIV di GS-CA2 potente e selettiva, sia contro il virus presente nelle cellule, sia contro i maggiori sottotipi di virus libero.
Degli studi fatti in vivo su animali (ratti e cani) hanno mostrato bassa tossicità e una farmacocinetica compatibile con somministrazioni long-acting: le concentrazioni di una singola somministrazione del farmaco nel plasma dei cani si sono mantenute a livelli terapeutici per tutta la durata dello studio (16 settimane).

    I molti dettagli tecnici possono essere visti nel poster collegato all'abstract.


    Questi dati preclinici, quindi, supportano il passaggio alla fase clinica sull'uomo.

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 Oggetto del messaggio: Re: CAI: inibitori del capside
MessaggioInviato: martedì 13 novembre 2018, 20:45 
Non connesso

Iscritto il: mercoledì 14 gennaio 2015, 18:50
Messaggi: 311
dal momento che il capside del virus è un elemento strutturale del virione sarebbe interessante capire se il virus è in grado di produrre resistenze e se queste lo renderebbero incapace di infettare nuove cellule. un capside mutato potrebbe compromettere la funzionalità del virione.


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